EXIBRAL

TITULO : "Valproato de Magnesio. Antiepiléptico de Amplio Espectro."

AUTOR : Rabasseda X.

CITA : Drugs of Today 30(7): 3-22, 1994.

REVISTA : [Valproato de Magnesio. Antiepiléptico de Amplio Espectro]

MICRO : El ácido valproico se considera el tratamiento de primera línea en la epilepsia generalizada idiopática, epilepsia parcial y en la epilepsia inclasificable. El autor analiza aspectos relacionados con las sales del fármaco.

RESUMEN

Introducción

En la introducción de esta revisión el doctor Donnadieu comenta que el valproato de magnesio ha sido reconocido, recientemente, como una de las drogas antiepilépticas de primer nivel con indicación en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales o generalizadas. Este efecto parece obedecer al bloqueo de los canales de calcio, especialmente de tipo T, y por inhibición de la transaminasa del ácido gamma aminobutírico (GABA).

El fármaco es útil en el tratamiento de las ausencias típicas, en las crisis mioclónicas en todas sus variedades, en las crisis generalizadas tonicoclónicas y en las crisis parciales simples o complejas. También ha demostrado su eficacia en el manejo de las crisis febriles repetidas y prolongadas y en el control de los espasmos de sollozo frecuentes con cianosis prolongada. Asimismo, por su acción sobre el GABA, ha sido utilizado en la corea de Huntington y en la corea de Sydenham. El autor recuerda también que uno de los avances principales en el tratamiento de la epilepsia ha sido la posibilidad de monoterapia con disminución de los efectos tóxicos atribuibles al uso de múltiples fármacos.

Definición y epidemiología de la epilepsia

El doctor Rabasseda recuerda que en la actualidad se define a un paciente como epiléptico cuando por diversas causas presenta convulsiones recidivantes originadas en el sistema nervioso central. Las convulsiones se definen como alteraciones bruscas e involuntarias de la conducta, limitadas en el tiempo, con participación de la actividad motora o autonómica, cambios en el nivel de conciencia o modificación de las funciones sensoriales con patrones anómalos de la actividad eléctrica cerebral.

El experto recuerda que el primer tratamiento utilizado en la enfermedad fue el bromuro de potasio pero, debido a las complicaciones que generaba, fue reemplazado por el fenobarbital. En la actualidad, sin embargo, el fenobarbital también fue reemplazado por diversas drogas, entre ellas el ácido valproico y sus sales.

Introducción al ácido valproico

Dada la imposibilidad de mantener niveles persistentemente elevados de GABA (aminoácido inhibidor) a nivel del sistema nervioso central, se buscaron moléculas capaces de bloquear las enzimas encargadas de metabolizar a este ácido para lograr su acumulación en los espacios sinápticos. El primer producto con estas propiedades fue el ácido dipropilacético, luego denominado ácido valproico (AV). A diferencia de otras drogas antiepilépticas, el AV está indicado en todos los tipos de epilepsia. En la actualidad el fármaco se comercializa en todo el mundo en forma de sal sódica pero, debido a su elevada higroscopicidad se reemplazó el sodio por magnesio, con lo cual se obtuvo un compuesto altamente estable. El especialista recuerda, además, que el magnesio tiene ventajas antiepilépticas adicionales. La primera valoración clínica del valproato de magnesio se publicó en Buenos Aires en 1972 y los resultados obtenidos fomentaron su posterior investigación y mayor uso.

Acción

El AV inhibe la transaminasa y la semialdehído succínico deshidrogenasa, enzimas responsables de la degradación del GABA. Asimismo, el AV tiene un efecto activador sobre la glutamato descarboxilasa, enzima encargada de la síntesis del GABA a partir del ácido glutámico. El efecto del AV es compartido por uno de sus metabolitos principales, el ácido 2 -en- valproico, que se encuentra en el cerebro a concentraciones muy parecidas a las del AV y es más estable que éste. Sin embargo, se ha calculado que al menos el 90% del efecto terapéutico total corresponde directamente al AV no metabolizado. Algunos estudios demostraron una acción directa del AV sobre el potencial de reposo de la membrana y alteración de los patrones de excitación y refractariedad.

En numerosos estudios experimentales en animales se ha constatado que el AV inhibe las convulsiones provocadas por una amplia variedad de estímulos; los resultados parecen indicar que la actividad del valproato de magnesio frente a las convulsiones provocadas por electroshock, en ratones, se ve potenciada por dos antagonistas selectivos del receptor glutamatérgico inotrópico (NMDA), el CGP-37849 y el CGP-39551. Asimismo, se ha observado que el FG-9202 potencia la actividad anticonvulsiva del AV.

En un estudio en dos modelos de epilepsia refleja a los sonidos en ratones DBA/2 y ratas GEPR-9, genéticamente predispuestos a la epilepsia, el valproato de magnesio y de sodio mostraron una potente actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis, aunque la primera fue 2 a 3 veces más potente que la segunda. La presencia de magnesio tuvo, también, efecto beneficioso en el control de las convulsiones, señala el autor.

Farmacocinética y metabolismo

El AV y sus sales se absorben fácilmente por vía oral con una biodisponibilidad cercana al 100%. Las concentraciones máximas se alcanzan entre la hora y las 4 horas y no ocurre metabolismo de primer paso hepático. La vida media es de 8 a 16 horas en adultos sanos; aunque puede ser de hasta 60 horas en niños menores de 2 meses.

La fijación a proteínas plasmáticas es variable y la depuración renal depende de la fracción libre del fármaco siendo mayor en niños que en adultos y ancianos. La sal magnésica se absorbe con mayor lentitud, por lo que se reducen las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de la droga.

Una vez en el torrente circulatorio, las sales de AV se hidrolizan rápidamente a AV que, como ácido graso se fija altamente a la albúmina con fracciones libres del 5% al 13%, con niveles terapéuticos de 50 a 100 µg/ml.

El AV penetra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica; se lo encuentra además en semen y lágrimas. La concentración de AV en el cerebro no se relaciona estrechamente con los niveles séricos debido, tal vez, a la presencia de transportadores de la droga en el tejido cerebral.

El AV se metaboliza en el hígado por medio de conjugación con ácido glucurónico y oxidación ácido 3-cetovalproico, 2-n-propilglutárico, ácido 3-en valproico y 4-hidroxivalproico. Las tres primeras vías metabólicas están mediadas por enzimas del sistema citocromo P450. Los datos farmacocinéticos señalan la posibilidad de tratar con éxito una crisis epiléptica con una sola dosis oral o rectal de valproato de magnesio a causa de la menor variabilidad interindividual en la biodisponibilidad, después de la administración de comprimidos de 500 y 1 000 mg con cubierta entérica, en comparación con el valproato de sodio.

Toxicidad en animales

Los agentes antiepilépticos pueden provocar alteraciones de la locomoción y la principal toxicidad observada, en animales, fue la teratogenia. En estudios experimentales se observó que el AV, la difenilhidantoína y el diazepam inhibieron, en forma dependiente de la concentración, la fusión de los hemipalatinos. La toxicidad del AV también se ha confirmado en cultivos de hepatocitos embrionarios.

Evaluación clínica

La sal magnésica, recalca el autor, presenta algunas ventajas significativas en relación con la sal sódica y es igualmente eficiente en el tratamiento de distintos tipos de epilepsia.

En el primer estudio clínico publicado sobre valproato de magnesio (20 a 40 mg/kg/día en lactantes y hasta 1 200 mg/día en adultos) se demostró normalización clínica en el 68% de los enfermos y mejoría acentuada en 12% de los pacientes, con excelente tolerancia. En sólo el 5% de los casos se debió interrumpir el tratamiento por la aparición de erupción maculopapulosa, diarrea o excitación. Los síntomas de intolerancia observados con mayor frecuencia fueron vómitos, nerviosismo y somnolencia. En otro estudio se constató la incidencia global de efectos adversos en un 50% en los sujetos que sólo recibieron valproato de magnesio y 59% en los enfermos multitratados aunque la mayoría de ellos fueron leves o transitorios. El efecto indeseable que planteó mayor dificultad fue la sedación, pero esta alteración por lo general fue transitoria. Se comprobó un resultado positivo en el 82% de los enfermos. Estudios posteriores demostraron resultados similares a los comentados, señala el experto. Un estudio realizado en 30 enfermos con epilepsia con edades comprendidas entre los 6 meses y los 40 años con sólo un tipo o más de un tipo de crisis (n: 22 y 8, respectivamente), dosis iniciales de valproato de magnesio de 10 a 16 mg/kg/día en tres tomas hasta 40 mg/kg/día se asociaron con mejoría superior al 75% en el 59.1% de los enfermos; se comprobaron signos de alteración transitoria de la función hepática en sólo dos casos. Los resultados de este estudio motivaron la consideración de la droga en el tratamiento de la epilepsia y como fármaco de primera línea en el manejo de los ataques de ausencia, crisis mioclónicas y convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

Un estudio comparativo de la eficacia de ambas sales demostró que la sal magnésica fue más eficaz que la sódica, con atenuación total de los episodios crónicos, especialmente en las formas generalizadas no convulsivas y en las parciales, aunque no en el síndrome de Lennox-Gastaut. Asimismo, en los pacientes menores de 25 años se observó una reducción de la hiperexcitabilidad, mejoría de las relaciones interpersonales y de resultados en las pruebas neuropsicológicas.

Indicaciones

Además de las indicaciones mencionadas con anterioridad, el autor señala que se investiga la utilidad del AV en el tratamiento de la manía (con resultados promisorios, especialmente en sujetos que no toleran el litio) así como en el manejo agudo del trastorno bipolar y en su profilaxis. El fármaco parece ser de utilidad en el tratamiento de diversos tipos de dolor ( el de la migraña y el dolor crónico asociado con neoplasia).

Contraindicaciones

Está contraindicado en sujetos que presentan respuestas idiosincráticas como reacciones hepáticas y no debe ser utilizado en enfermos con hepatopatías graves.

Reacciones adversas

Tales reacciones se deben al AV y no al magnesio; por lo tanto se pueden superponer a las de aquel. Las más frecuentes son alteraciones gastrointestinales (anorexia, náusea y vómitos) además de sedación, ataxia, temblores, erupciones cutáneas, alopecia, aumento del apetito e incremento de las enzimas hepáticas. En raras ocasiones, el AV se ha asociado con el desarrollo de hepatitis fulminante fatal con esteatosis microvesicular sin indicios de inflamación o reacción de hipersensibilidad. El 90% de los casos documentados ocurrió en pacientes de menos de 20 años. En algunos casos se ha registrado, además, aumento de los niveles séricos de hormona de crecimiento e hiperamoniemia, la cual parece relacionarse con una reducción de los niveles de carnitina.

Precauciones

Por su toxicidad reproductiva, el AV y sus sales se clasifican como drogas del grupo D según la Administración de Drogas y Alimentos (FDA), razón por la cual no deben administrarse durante el primer trimestre del embarazo ni durante los dos trimestres posteriores, a menos que sean imprescindibles para controlar las convulsiones. Tampoco se recomienda su utilización durante la lactancia.

Interacciones farmacológicas

Las interacciones con otros antiepilépticos no son frecuentes. La elevada fijación a la albúmina produce interacciones por desplazamiento con salicilatos, ácidos grasos libres, fenobarbital y fenitoína, con mayor riesgo de toxicidad. Asimismo, debido a que el metabolismo del AV comparte vías metabólicas comunes con las de los ácidos grasos, puede haber interacciones en sujetos diabéticos que reciben dietas parenterales ricas en lípidos. Sin embargo, este efecto es menor con el valproato de magnesio debido a su absorción más lenta. Los estudios no han confirmado la inhibición de la enzima glutatión reductasa de los eritrocitos.

Posología y forma de administración

Las dosis recomendadas de valproato de magnesio son de 15 mg/kg/día en forma inicial con aumentos semanales de 5 a 10 mg/kg/día hasta el control satisfactorio de las convulsiones, con dosis máximas de 60 mg/kg/día.

Ref : INET , EXE , NEURO