ESOPRAZOL

 

 

TITULO: Los Beneficios Estereoselectivos sólo se Aplican al Omeprazol

AUTOR: Andersson T, Weidolf L

TITULO ORIGINAL: Stereoselective Disposition of Proton Pump Inhibitors

CITA: Clinical Drug Investigation 28(5):263-279, 2008

MICRO: A diferencia del esomeprazol, la elaboración de enantiómeros de lansoprazol, pantoprazol o rabeprazol otorgará, en el mejor de los casos, un beneficio clínico mediocre comparado con sus formas racémicas.

 

 

Introducción

La quiralidad es la propiedad de un objeto de no ser superponible con su imagen especular; por ejemplo, la mano izquierda no es superponible con su imagen especular (la mano derecha). Llevado a la química, las moléculas con un átomo central que se une con cuatro sustituyentes distintos se consideran quirales, debido a que pueden presentarse en dos formas que se denominan enantiómeros S o R. La quiralidad es un concepto fundamental de la biología y muchos procesos vitales son estereoselectivos, lo que significa que dos enantiómeros pueden tener efectos muy diferentes. Los autores indican que se estima que la mitad de todos los agentes terapéuticos son quirales y la mayoría se administran en la forma de mezclas racémicas, es decir, una mezcla compuesta por un 50% de sus enantiómeros.

Si bien los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son quirales, actualmente sólo se ha elaborado el enantiómero-S del omeprazol, denominado esomeprazol. Si bien el mecanismo de acción es igual para todos los IBP, sus parámetros farmacocinéticos no lo son e inciden sobre el efecto de la secreción ácida. El parámetro de mayor impacto es el área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática-tiempo. Sin embargo, otros parámetros pueden guardar relación con el efecto de los IBP, como su porcentaje de unión a las proteínas o su metabolismo. Con respecto a este último, la mayoría de los IBP son metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450 2C19 (CYP2C19) y los sujetos que expresan este gen se denominan metabolizadores rápidos (MR), los cuales representan la mayor parte de la población. Se han descrito variantes alélicas para este gen que tienen menor actividad enzimática en comparación con el alelo salvaje, por lo cual los MR se dividen en dos subgrupos según su número de alelos salvajes: los MR homocigotos (2) y los MR heterocigotos (1). Consecuentemente, distintos genotipos de CYP2C19 afectan la actividad de los IBP. Los sujetos portadores de 2 alelos no funcionales CYP2C19 son denominados metabolizadores lentos (ML), debido a que en ellos el metabolismo de los IBP se traslada al citocromo 3A4 (CYP3A4) cuyo clearance metabólico es menor que el del CYP2C19.

El objetivo de los autores fue evaluar las distintas propiedades farmacocinéticas de los enantiómeros de los IBP y el beneficio potencial de elaborar otras formas enantioméricas, aparte del omeprazol.

Omeprazol

La creación del enantiómero-S del omeprazol fue motivada por su mayor estabilidad metabólica. Esta resultó en una mayor biodisponibilidad y menor variabilidad respecto de su forma racémica, con lo cual se logró una mayor inhibición de la secreción ácida. Los autores sostienen que tanto el omeprazol como el esomeprazol son reducidos a una forma activa, la cual es aquiral, por lo que no existen mecanismos de acción diferentes entre las dos drogas. Por lo tanto, los distintos efectos clínicos se correlacionan directamente con la exposición a estos fármacos, la cual se asocia con la tasa metabólica de cada uno. Estudios in vitro muestran que el clearance intrínseco total del esomeprazol resultó ser un tercio del correspondiente al del enantiómero-R. Además, en un ensayo in vivo se vio que el ABC del enantiómero-S fue un 60% mayor respecto de aquél del enantiómero-R en los MR, mientras que en los ML se observó lo opuesto, es decir, el ABC fue un 30% menor para el enantiómero-S. En otra investigación in vivo se administró diariamente esomeprazol, el enantiómero-R y la forma racémica del omeprazol a sujetos MR y ML. Se observó que el ABC del enantiómero-S era mayor tanto del enantiómero-R como de la forma racémica. Además, se mostró que el ABC del esomeprazol aumentaba significativamente con dosis subsiguientes, mientras que el de la forma racémica lo hacía en menor medida y el del enantiómero-R no mostró cambios, en los MR. En los ML en cambio, se verificó un patrón opuesto ya que el ABC del esomeprazol y del enantiómero-R fueron un 30% menor y un 20% mayor, respectivamente, en comparación con la forma racémica. Por este motivo, los autores concluyeron señalando que existía una menor variación farmacocinética del esomeprazol respecto del enantiómero-R o la forma racémica.

Lansoprazol

Para la elaboración de una forma enantiomérica es crucial que no haya inversión isomérica, es decir, que un enantiómero no se convierta en el otro. Mientras los resultados de estudios in vitro muestran que los enantiómeros del lansoprazol son relativamente estables, no se han llevado a cabo estudios in vivo que lo confirmen. Por otro lado, el porcentaje de unión proteica entre los enantiómeros es distinto, ya que para las formas R y S se observan un 97% y un 94%, respectivamente. Esto significa que hay dos veces más cantidad de droga libre para la forma S que para la forma R. Los ensayos in vitro sugieren que el metabolismo del enantiómero-S es mayor que el de la forma R. Los hallazgos de los estudios in vivo se correlacionan con los de los efectuados in vitro, en los cuales se observan concentraciones plasmáticas del enantiómero-R mayores que las de la forma S. Los autores citan que el ABC de la forma R fue entre 6 y 9 veces mayor que el de la forma S en los individuos MR y ML, respectivamente. Además, a diferencia de lo que ocurre con el omeprazol, el ABC del lansoprazol no aumenta con la administración de dosis repetidas.

Pantoprazol

No hay estudios con respecto a la estabilidad de los enantiómeros del pantoprazol, ni se conoce si hay diferencias en cuanto a su porcentaje de unión proteica en comparación con la forma racémica. Los autores sostienen que los ensayos farmacocinéticos in vivo muestran que la relación enantiomérica del ABC en los MR fue cercana a 1. Esto significa que no hay un metabolismo estereoselectivo para el pantoprazol en este tipo de metabolizadores. En los ML la relación enantiomérica S/R fue de 0.3, lo que indica que la exposición a la forma R es significativamente mayor.

Rabeprazol

No hay investigaciones con respecto a la estabilidad enantiomérica del rabeprazol; sin embargo, los expertos argumentan que este fármaco sufre degradación no enzimática a su análogo de sulfuro, el cual se puede volver a oxidar formando una nueva mezcla de los enantiómeros R y S que resulta en inestabilidad quiral. Tampoco se conoce si hay diferencias en cuanto a la unión proteica entre los dos enantiómeros o el racemato de rabeprazol. En un estudio farmacocinético in vivo se evaluaron 24 sujetos; 8 MR homocigotos, 8 MR heterocigotos y 8 ML. El análisis estereoselectivo reveló que las relaciones enantioméricas S/R del ABC fueron 0.56, 0.45 y 0.42, respectivamente.

Discusión y conclusiones

Se han realizado varios estudios sobre el metabolismo estereoselectivo de los IBP y hay datos suficientes para evaluar la utilidad de crear formas enantioméricas de estos fármacos. Con respecto al omeprazol, ya se elaboró el enantiómero-S (esomeprazol) como droga activa. Cuando éste se comparó con la forma racémica, se observaron los siguientes resultados: (a) el ABC del esomeprazol es aproximadamente 2 veces mayor que el de omeprazol a dosis equivalentes; (b) hay menos diferencias del ABC del esomeprazol entre MR y ML respecto del ABC del omeprazol; (c) el ABC del esomeprazol aumenta mucho más con dosis repetidas que el del omeprazol, y (d) la variación interindividual del ABC es significativamente menor para el esomeprazol que para el omeprazol. El aumento de casi el doble del ABC del esomeprazol respecto del omeprazol significa un mayor efecto inhibitorio de la secreción ácida. Los autores afirman que los resultados de diferentes estudios muestran que el esomeprazol resultó en una reducción de la secreción gástrica del 91% en comparación con una del 65% para el omeprazol. Para pacientes con esofagitis por reflujo que utilizan esomeprazol, esto se traduce clínicamente en mayor grado de curación y alivio sintomático.

Para el lansoprazol se observó que la concentración plasmática del enantiómero-R fue mayor tanto en los MR como en los ML, a diferencia del omeprazol y el pantoprazol. Los autores argumentan que esto puede deberse a una interacción entre los enantiómeros y el CYP2C19, en la cual el enantiómero-S inhibe el metabolismo del enantiómero-R.

En caso de administrar sólo la forma R, este efecto desaparecerá y se asume que en los MR la concentración plasmática será menor que en su forma racémica. Esta menor concentración del enantiómero-R significará una mayor diferencia entre el ABC de los MR y ML, lo cual resultará en una mayor variación poblacional. Además, el hecho de que la cantidad de droga libre para el enantiómero-S sea el doble de aquella de la forma R, contrarresta la diferencia entre las concentraciones plasmáticas de los dos enantiómeros. Por lo tanto, los autores consideran que las ventajas de la elaboración de enantiómeros de lansoprazol serán pocas.

Debido a que las variaciones enantioméricas observadas con el pantoprazol son mínimas en los MR -que representan la mayoría de la población (es decir, el 97% de los sujetos caucásicos y entre el 80% al 85% de los sujetos asiáticos)-, los autores estiman que la creación de una forma enantiomérica no otorgará beneficio alguno a la mayor parte de los individuos que lo reciban.

En cuanto al rabeprazol, las diferencias farmacocinéticas de los enantiómeros resultan ser escasas con respecto al racemato. Argumentan que esto puede estar relacionado con la inestabilidad isomérica de los enantiómeros del fármaco. En consecuencia, opinan que la elaboración de una forma enantiomérica no proveerá ningún beneficio.

En conclusión, los expertos estiman que, a diferencia del esomeprazol, la elaboración de enantiómeros de lansoprazol, pantoprazol o rabeprazol otorgará, en el mejor de los casos, un beneficio clínico moderado en comparación con sus formas racémicas.

 

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