DIOXAFLEX

 

TITULO : Diclofenac Sódico

AUTOR : Fowler PD

TITULO ORIGINAL : [Voltarol: Diclofenac Sodium]

CITA : Clinics in Rheumatic Diseases 5(2):427-464, Ago 1979

MICRO : Perfil de seguridad y eficacia del diclofenac sódico en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

Introducción

El diclofenac sódico, analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE), fue desarrollado para conformar un perfil que mejore la actividad terapéutica y la tolerabilidad. La evidencia indica que su eficacia lo coloca entre los AINE más poderosos, y en contraste con muchos de ellos, también figura entre aquellos con mejor perfil de seguridad.

Farmacología

El diclofenac sódico no posee acciones sobre el sistema cardiovascular y sólo produce efecto analgésico en el sistema nervioso central. La ED50 es inferior a la de otros AINE. El diclofenac y la indometacina ejercen acciones terapéuticas con dosis muy bajas. La evidencia indica que el diclofenac es uno de los inhibidores más eficaces de la prostaglandina sintetasa, actuando a una concentración de 1.6 µmol/l, con valores que ascienden a 5.6 y 5.7 µmol/l para la indometacina y el naproxeno. Estos resultados revelan buena correlación con las dosis terapéuticas en varias experiencias. Por otra parte, el agente es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por el colágeno e inhibidor parcial de la agregación inducida por ADP. Como antiinflamatorio, la ED50 del diclofenac es similar al de la indometacina y superior a la de otros AINE. Por último, el fármaco es un antipirético muy eficaz con mayor efecto respecto de la indometacina y otros AINE.

Farmacología de los metabolitos

El metabolito I, un derivado 4-hidroxi es el principal metabolito en el ser humano (30% al 40% de los productos de biotransformación). Los metabolitos I y IV reducen el edema en el modelo animal e inhiben la prostaglandina sintetasa, con una eficacia 30 veces menor respecto del diclofenac. Los efectos de los metabolitos II y III se producen sólo con dosis elevadas y no son relevantes. El metabolito I es 6 veces más activo que la aspirina en condiciones experimentales. Los 4 metabolitos poseen actividad analgésica moderada y sólo el I presenta acción antipirética. En estudios de toxicidad aguda, el metabolito I tiene una LD50 similar a la del diclofenac, mientras que en el resto es superior. Por último, ninguno de los agentes produce efecto tóxico en el tracto gastrointestinal de la rata, excepto con dosis muy elevadas.

Farmacocinética y metabolismo

Luego de la administración oral de diclofenac, las concentraciones máximas en plasma se alcanzan luego de 10 a 30 minutos. La absorción de comprimidos con cubierta entérica (25, 50, 100 y 150 mg) comienza luego de 0.5 a 2 horas de la ingesta, proceso que se acelera una vez que el comprimido se disuelve en el duodeno, con concentraciones máximas entre las 0.5 a 1.5 horas posteriores. La eliminación es bifásica, y el 90% se completa de 1.5 a 2.5 horas después de alcanzar el valor máximo. La relación lineal (área bajo la curva) de las dosis comprendidas entre 25 y 150 mg indica que la distribución y los procesos metabólicos no se saturan en este rango. La administración de la droga por vía rectal produce rápidas concentraciones máximas en el mismo orden de la administración oral (solución). La evidencia indica la rápida aparición de concentraciones adecuadas en el líquido sinovial que persisten por más tiempo que en plasma.

Por otra parte, la droga no se detecta en leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es importante (99.7%). El diclofenac no modifica la unión a proteínas del ácido salicílico, tolbutamida, prednisona y warfarina, aunque el fármaco es desplazado por el primero. La unión a proteínas es importante en pacientes con valores anómalos de proteínas plasmáticas. La aspirina reduce los niveles plasmáticos del diclofenac al disminuir su absorción, alterar la distribución e incrementar la excreción biliar.

El envejecimiento puede afectar el perfil farmacocinético y el metabolismo del fármaco. En esta población la función renal tiende a disminuir y la unión a proteínas y la eliminación pueden verse alteradas. Sin embargo, la evidencia indica que la farmacocinética del diclofenac no se ve afectada por la edad.

En otro orden, la excreción del diclofenac y de sus metabolitos en orina disminuye con la reducción de la tasa de filtración glomerular. Un estudio demostró que las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos inactivos están elevadas en la insuficiencia renal, pero que la tasa de eliminación de éstos es similar en todos los sujetos. Como la excreción renal disminuye proporcionalmente con la función renal, la eliminación compensatoria se produce a través de la bilis sin acumulación. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las mismas dosis que los individuos con función renal normal. Por último, la evidencia indica que el diclofenac prolonga levemente los tiempos de protrombina, fenómeno que carece de importancia clínica en personas sanas.

Estudios clínicos

Numerosos trabajos compararon la eficacia y seguridad de diclofenac, indometacina y placebo en el tratamiento de la artritis reumatoidea. En uno de ellos, la tasa de interrupción prematura del tratamiento fue mayor con la indometacina. Además, a la semana de terapia, la mitad tratada con diclofenac y un tercio del grupo indometacina presentaron mejoría respecto de la rigidez matinal. Después 7 y 14 días de tratamiento, la disminución del dolor articular fue significativamente superior con diclofenac. Otros trabajos no mostraron diferencias en la eficacia de las dos drogas.

Otras investigaciones demostraron que los efectos del diclofenac (75 mg y 150 mg diarios) y de la aspirina (4.5 g y 5 g diarios) fueron similares en pacientes con artritis reumatoidea. Experiencias con ibuprofeno revelaron que el diclofenac (75 mg a 150 mg diarios) supera al ibuprofeno (600 mg, 1200 mg, 1800 mg diarios) en cuanto a tolerabilidad y eficacia. El primero fue superior en la disminución de la rigidez matinal, índice articular y respuesta global, mientras que ambos agentes ofrecieron resultados similares respecto de su efecto en el índice de Lansbury y capacidad funcional. En otro orden, una experiencia que comparó los efectos del tratamiento con 100 mg diarios de diclofenac y 300 mg diarios de fenilbutazona no reveló diferencias en cuanto a los efectos sobre dolor, rigidez matinal, fuerza, inicio de fatiga, puntaje de dolor articular, velocidad de eritrosedimentación y opinión de pacientes y médicos.

La comparación de la administración de 100 mg diarios de diclofenac y de 500 mg de naproxeno durante 4 semanas mostró la eficacia de las 2 drogas en la disminución de la rigidez matinal, con mejoría de la fuerza que fue superior con el primero. En terapias más prolongadas, a las 12 semanas, en un cuarto de los pacientes tratados con diclofenac o indometacina la mejoría fue buena o muy buena, mientras que a las 24 semanas cuatro de cada cinco de los primeros se encontraban en esta categoría en comparación con un tercio de los otros casos. Además, los sujetos tratados con diclofenac presentaron menos efectos adversos.

En otro orden, en pacientes con artrosis, diversas experiencias establecieron que la dosis óptima de diclofenac para el tratamiento de la artrosis es de 25 mg 3 veces por día. La terapia alivia el dolor en el 59% de los pacientes y controla las reacciones inflamatorias en el 77% de los casos. Varias experiencias revelaron que el diclofenac (75 mg a 150 mg diarios) superó en eficacia a la aspirina (3 g diarios), el ibuprofeno (900 mg y 1800 mg diarios) y al naproxeno (500 mg diarios) en el tratamiento de la artrosis. En regímenes prolongados, la mitad de los pacientes tratados con diclofenac mejoraron notablemente la sintomatología a los 6 meses de terapia respecto de menos de un quinto de quienes recibieron indometacina. Finalmente, 150 mg diarios de diclofenac o indometacina mejoran notablemente la sintomatología de la espondilitis anquilosante, con desaparición de los síntomas en el 80% y 60% de los casos, respectivamente. La información disponible señala que el diclofenac es eficaz en el tratamiento de esta patología, aunque todavía no se establecieron los regímenes definitivos.

Parámetros hematológicos, funciones renal y hepática

La evidencia indica anomalías menores, particularmente en las pruebas de función hepática, la mayoría de las cuales podrían corresponder a variaciones de laboratorio. Existen informes aislados de ictericia y pruebas de función hepática anormales.

En un estudio, los pacientes tratados con diclofenac experimentaron disminución de la hemoglobina, aunque la incidencia fue similar a la de los sujetos que recibieron indometacina. Por otra parte, las pruebas de función renal exhiben diversas anomalías que tienden a estar presentes sólo en algunos centros de investigación. Las pruebas de función hepática también tienden a identificar diferencias entre instituciones más que efectos de la droga. Una experiencia de 6 meses de duración reveló que el diclofenac no está asociado con cambios clínicos importantes del perfil hematológico ni de las funciones hepática y renal.

Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas están asociadas con el efecto del diclofenac en el tracto gastrointestinal, entre las que se encuentran dolor, náusea, indigestión y diarrea, con informes ocasionales de sangrado y ulceración. Los pacientes también pueden experimentar cefalea, mareos y exantema. La frecuencia de alteraciones gástricas informadas es similar al comparar diclofenac e ibuprofeno y menos frecuentes con la indometacina. Por otra parte, las reacciones adversas en el sistema nervioso central son menos comunes con el diclofenac en comparación con la indometacina. En síntiesis, la tolerancia es buena, y sólo un porcentaje reducido de pacientes debe suspender la terapia con diclofenac debido a los efectos gástricos.

 

Ref: INET, DIX