DISLEP

 

TITULO : Artículo de Revisión: Efectos Adversos Cardíacos de los Proquinéticos Gastrointestinales

AUTOR : Tonini M, De Ponti F, Di Nucci A y Crema F

TITULO ORIGINAL : Review Article: Cardiac Adverse Effects of Gastrointestinal Prokinetics

CITA : [Alimentary Pharmacology & Therapeutics 13:1585-1591, 1999]

MICRO : En esta reseña los autores analizan el mecanismo de acción y los efectos adversos clínicamente relevantes (en especial los cardíacos) de los proquinéticos gastrointestinales.

 

Introducción

Los proquinéticos gastrointestinales, como los compuestos benzamídicos sustituidos cisapride, levosulpiride y metoclopramida, son comúnmente utilizados en la práctica clínica para estimular la motilidad propulsiva con progresión anal del contenido endoluminal. Son útiles para el tratamiento de los trastornos motores gastrointestinales superiores, incluso en la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la dispepsia funcional. En los últimos 10 años se ha dilucidado su mecanismo de acción proquinético y se ha evidenciado su capacidad para provocar efectos adversos clínicamente relevantes. Los autores reseñan la farmacodinamia y reacciones adversas de estas drogas.

Antagonistas de los receptores de dopamina D2

El bloqueo de la transmisión inhibitoria dopaminérgica gastrointestinal es el principal mecanismo responsable de los efectos motores estimulatorios de los proquinéticos de primera generación como metoclopramida, domperidona y levosulpirida. Estos dos últimos son antagonistas competitivos de los receptores de dopamina D2, mientras que la metoclopramida actúa como un antagonista de los receptores D1 y D2. Los receptores D2 se distribuyen principalmente a nivel neuronal, donde inhiben la función de las vías colinérgicas (entéricas) intrínsecas mediante un mecanismo de retroalimentación negativo de la liberación de neurotransmisores. La dopamina tiene efectos marcadamente inhibitorios de la motilidad gastrointestinal que incluyen la reducción de la presión del esfínter esofágico inferior y del tono gástrico y la inhibición de la coordinación gastroduodenal. Además, el antagonismo de los receptores D2 centrales en el área postrema produce efectos antieméticos, especialmente cuando el vómito se asocia con trastornos motores gastrointestinales o es provocado por drogas. El bloqueo de los receptores D2 centrales puede asociarse con reacciones extrapiramidales distónicas y aumento en la liberación de prolactina, que constituyen los efectos adversos más relevantes de estos proquinéticos. La metoclopramida también actúa como antagonista moderado de los receptores de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) y agonista moderado de los receptores de 5-HT4. Esta última propiedad es responsable al menos en parte de la acción proquinética gastrointestinal de la droga. Recientemente, en un estudio con tejido aislado del aparato gastrointestinal de cobayos, se observó que la levosulpirida posee un moderado efecto agonista sobre los receptores de 5-HT4 y antagonista leve sobre los receptores de 5-HT3.

Agonistas de los receptores de 5-HT4

La activación de los receptores de 5-HT4 cumple un papel fundamental en la proquinesia mediada por cisapride, que actúa como agonista parcial. Esta droga, a diferencia de la metoclopramida y la levosulpirida, no tiene afinidad por los receptores D2. Se ha evidenciado que el cisapride promueve la peristalsis mediante la reducción de la presión umbral necesaria para desencadenar las contracciones peristálticas. Probablemente, estos efectos son sostenidos por la transmisión colinérgica secundaria a la activación de los receptores de 5-HT4 a nivel preganglionar y posganglionar. De este modo, se requiere la integridad de la inervación excitatoria intrínseca para que estas drogas ejerzan sus acciones en el intestino. Los receptores de 5-HT4 también se encuentran en el sistema nervioso central (especialmente en las áreas límbicas) y en varios órganos y sistemas periféricos como el corazón y la vasculatura, la corteza adrenal y la vejiga. En el intestino superior, los receptores de 5-HT4 facilitan el vaciamiento gástrico y la peristalsis, mientras que en el colon modulan la relajación del músculo liso circular por medio del incremento de la producción de AMPC.

En intestino delgado y colon también pueden estimular la secreción mucosa de agua y electrolitos. En los vasos sanguíneos, los receptores de 5-HT4 participan en la relajación muscular, mientras que en el corazón ejercen un efecto cronotrópico positivo por acción a nivel auricular. En las glándulas suprarrenales promueven la liberación de hormonas esteroides y en el músculo detrusor de la vejiga facilitan la transmisión colinérgica excitatoria.

Reacciones adversas de los compuestos benzamídicos sustituidos

Los agonistas de los receptores de 5-HT4 ejercen sus efectos adversos principalmente sobre el aparato urinario y el sistema cardiovascular. En particular, el cisapride puede producir poliuria y, ocasionalmente, incontinencia urinaria, en especial en los ancianos o cuando se utiliza en altas dosis. Al respecto, los agonistas de los receptores de 5-HT4 se han propuesto para el tratamiento de los trastornos asociados con hipomotilidad del músculo detrusor. Sin embargo, las acciones extraintestinales más relevantes se producen a nivel del sistema cardiovascular y parecen ser secundarias a dos mecanismos distintos: la estimulación cardíaca de los receptores de 5-HT4 o las propiedades antiarrítmicas de clase III. El cisapride puede desencadenar taquicardia y arritmia supraventricular mediante la estimulación de los receptores auriculares de 5-HT4. Sin embargo, su incidencia es muy baja, probablemente porque se comporta como un agonista parcial a nivel auricular y por la baja densidad de receptores 5-HT4 en esta zona. Las evidencias experimentales favorecen la hipótesis de que el cisapride posee el farmacoforo para las propiedades antiarrítmicas de clase III que le confiere la capacidad de prolongar la duración del potencial de acción y de este modo el intervalo QT. Este efecto se ha asociado con la producción de torsades de pointes, una arritmia ventricular polimorfa que puede provocar síncope y fibrilación ventricular. Otros compuestos benzamídicos sustituidos, como metoclopramida y levosulpirida, y algunos de los agonistas nuevos de 5-HT4 como mosapride o compuestos no benzamídicos como HTF919 (tegaserod), prucalopride o ML10302 no poseen propiedades antiarrítmicas de clase III. Diversos ensayos avalan la hipótesis de que la prolongación del intervalo QT por el cisapride parece estar relacionada con el bloqueo de los canales de potasio, lo cual produce un aumento de la fase de repolarización y una mayor duración de los potenciales de acción. Este es el mecanismo básico por el cual drogas tales como amiodarona y sotalol ejercen sus propiedades antiarrímicas de clase III. Sin embargo, cuando se consideran otros compuestos benzamídicos sustituidos como la metoclopramida, que puede producir reacciones adversas cardíacas pero no posee el farmacoforo para las propiedades antiarrítmicas de clase III, se hace evidente que podría ser simplista atribuir el efecto de prolongación del intervalo QT solamente al farmacoforo. Mayores investigaciones acerca de los canales iónicos específicos involucrados ayudarán a clarificar los efectos de los compuestos benzamídicos sustituidos.

Relevancia clínica

Los efectos antiarrítmicos del cisapride son plausibles especialmente cuando se utilizan dosis elevadas o cuando ocurren interacciones farmacocinéticas. Debe considerarse el potencial cardiotóxico de esta droga, particularmente en recién nacidos y niños, en pacientes con intervalo QT prolongado idiopático, congénito o adquirido, en aquellos con insuficiencia renal o hepática, y en los tratados con agentes antiarrítmicos de clase III, fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, antagonistas de los receptores H1 de histamina (terfenadina) y drogas que

inhiben el sistema enzimático citocromo 3A4 (CYP3A4). El CYP3A4 cumple una importante función en el metabolismo del cisapride y es inhibido por los agentes azólicos antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y miconazol; los macrólidos (eritromicina, claritromicina y troleandomicina), y algunos inhibidores de proteasas; el uso concomitante de estos compuestos con cisapride determina interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de cisapride. En el caso de eritromicina, que es también usada en gastroenterología por su efecto proquinético mediado por el agonismo de los receptores de motilina, la interacción farmacocinética puede complicarse por un mecanismo farmacodinámico, ya que esta droga per se puede prolongar el intervalo QT.

Perspectivas futuras

El cisapride, una de las drogas más comúnmente usadas en los trastornos funcionales digestivos, puede producir efectos adversos cardíacos tales como prolongación del intervalo QT, episodios sincopales y arritmias ventriculares (torsades de pointes). Aunque teóricamente parte de estas reacciones adversas podrían adjudicarse a la activación de los receptores de 5-HT4, actualmente hay consenso de que éste no es el mecanismo principal. Las evidencias recientes demostraron que los efectos cardiotóxicos se relacionan con el bloqueo de los canales de potasio que causa una prolongación de la fase de repolarización. El conocimiento de estas reacciones adversas es importante para minimizar los peligros potenciales y decidir el monitoreo apropiado por medio del electrocardiograma y del cálculo del intervalo QT corregido en los pacientes de riesgo. La aparición de nuevos agonistas de los receptores 5-HT4 que no poseen el farmacoforo para las propiedades antiarrítmicas de clase III, constituye el próximo paso para mejorar el arsenal terapéutico de los trastornos motores gastrointestinales. Otras clases de drogas de interés incluyen los derivados de la eritromicina sin actividad antibacteriana (motilinas) que se encuentran bajo investigación como potentes proquinéticos, especialmente si se demuestra que no tienen efectos sobre los canales de potasio.

Ref : INET, DISLEP, RVW