DISLEP

 

TITULO : "Levosulpirida en el Tratamiento de los Síndromes Dispépticos. Revisión de su Farmacología, Eficacia y Seguridad."

CITA : Adis International Ediciones Médicas, SA

REVISTA : [Levosulpiride en el tratamiento de los síndromes dispépticos. Revisión de su farmacología, eficacia y seguridad]

MICRO : La evidencia en conjunto avala la eficacia de la levosulpirida en el tratamiento de pacientes con distintas formas de dispepsia. Además, su perfil de seguridad es superior al de otros fármacos proquinéticos.

 

RESUMEN

Introducción

La dispepsia funcional y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) son dos de los trastornos digestivos de mayor frecuencia. En los países occidentales se estima una incidencia aproximada del 25% y todo hace pensar que aumentará progresivamente en el futuro cercano.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

El reflujo es el pasaje del contenido gástrico al esófago sin acompañarse de eructos o vómitos. Es una patología frecuente que se manifiesta esencialmente con pirosis, dolor torácico, regurgitación y, a veces, disfagia. La alteración de los mecanismos antirreflujo, como el tono del esfínter esofágico inferior y la presencia de elementos de agresión son algunos de los mecanismos que contribuyen a la etiopatogenia de la ERGE.

Dispepsia funcional

La dispepsia funcional hace referencia al complejo sintomático episódico o persistente caracterizado por dolor o malestar abdominal superior sin una relación directa con la ingesta de alimentos. La distensión abdominal, eructos, saciedad precoz, náuseas, malestar o dolor, vómitos, anorexia, pirosis y regurgitación son las manifestaciones clínicas principales.

La dispepsia puede ser orgánica o funcional, en la cual no es posible identificar alteraciones estructurales locales o generales. Tampoco se asocia con la ingesta de alcohol o medicamentos. Se considera que en el 60% de los enfermos, la dispepsia es funcional. Según el síntoma predominante, esta última forma de dispepsia puede ser de tipo ulceroso o por alteraciones en la motilidad gastroesofágica. La etiopatogenia de la dispepsia funcional no se conoce con precisión pero es posible que la motilidad alterada, el reflujo duodenogástrico y la alteración de la percepción visceral contribuyan en forma considerable en la génesis del trastorno.

Tratamiento

Las medidas generales, como la reducción del consumo de café y la no utilización de fármacos antiinflamatorios, son esenciales. Sin embargo, en la mayor parte de los enfermos es necesaria la terapia farmacológica. En la ERGE sin evidencia de erosión, las drogas proquinéticas parecen eficaces desde el punto de vista clínico y endoscópico. Es por ello que, en opinión de los autores, los inhibidores de la bomba de protones deberían reservarse para pacientes con evidencia de esofagitis moderada o grave.

Los fármacos proquinéticos actúan sobre la motilidad digestiva; se los emplea en todas las formas de dispepsia y en la ERGE. Incluyen el cisapride y los antagonistas de los receptores dopaminérgicos localizados en el tracto gastrointestinal superior, como metoclopramida y domperidona. La primera se asocia con efectos antidopaminérgicos centrales (manifestaciones extrapiramidales, somnolencia y ansiedad) mientras que la domperidona genera aumento de la secreción de prolactina por lo cual los enfermos pueden desarrollar galactorrea, mastalgia, ginecomastia y trastornos menstruales.

La base racional para el uso de proquinéticos es la demostración de que las concentraciones elevadas de dopamina en el tracto gastrointestinal inhiben la motilidad. La dopamina, a través de la interacción con los receptores D2, reduce el tono del esfínter esofágico inferior, el tono gástrico, la presión intragástrica y la coordinación gastroduodenal. El bloqueo de los receptores D2 se considera, por lo tanto, el principal mecanismo de acción de los fármacos proquinéticos.

La levosulpirida es el isómero activo de la sulpirida. Tiene propiedades antidopaminérgicas D2 y serotoninérgicas a través del receptor 5-HT4. En la revisión se analiza la eficacia de la levosulpirida, en comparación con metoclopramida y domperidona, a partir de trabajos en Medline desde 1966 hasta la fecha.

Farmacología clínica

La levosulpirida actúa en forma selectiva sobre los receptores D2, a diferencia de la domperidona y la metoclopramida que actúan sobre los receptores D1 y D2. La levosulpirida tiene efectos agonistas moderados sobre los receptores 5-HT4 que se localizan en neuronas colinérgicas del sistema nervioso entérico. Mediante este mecanismo induce la liberación de acetilcolina que estimula el tránsito gastrointestinal. La activación de los receptores 5-HT4 es el principal mecanismo de acción del cisapride.

Once investigaciones controladas y a doble ciego evaluaron el efecto de la levosulpirida sobre el vaciamiento gástrico en más de 300 enfermos, en su mayoría tratados con 25 mg de la droga tres veces por día por vía oral durante 3 a 4 semanas, 50 a 75 mg por vía intravenosa o 25 a 50 mg por vía oral. En todos los estudios se demostró una disminución considerable del tiempo de vaciado gástrico en relación con el tratamiento con levosulpirida, significativamente más eficaz que el placebo e igual en eficacia al cisapride y a la domperidona.

En un estudio efectuado en 5 pacientes con dispepsia funcional se constató que la levosulpirida en una única dosis oral de 50 mg mejoró la alteración de la coordinación motora antroduodenal.

En cuatro ensayos a doble ciego, la levosulpirida mejoró significativamente el tiempo de vaciado vesicular. Por otra parte, en cuatro investigaciones en enfermos con esofagitis por reflujo, la levosulpirida aumentó el tono del esfínter esofágico inferior.

La levosulpirida tiene una farmacocinética lineal con una biodisponibilidad cercana al 99% y al 30% cuando se la administra por vía intramuscular u oral, respectivamente. El tiempo hasta la concentración plasmática pico es cercano a las 3 horas y la vida media en plasma es de 6 a 19 horas, según la dosis y la vía de administración. El fármaco no se metaboliza y se elimina por orina sin cambios. No parece presentar interacciones farmacológicas con drogas que son metabolizadas por el sistema enzimático citocromo P450.

Eficacia clínica

Se realizaron 16 estudios clínicos aleatorizados y a doble ciego para determinar la eficacia de la levosulpirida en pacientes con dispepsia funcional u orgánica, gastroparesia diabética y ERGE. Un total de 870 enfermos recibieron la droga por vía oral en dosis de 25 mg tres veces por día, aunque en algunos casos se la empleó en dosis de 50 mg dos o tres veces por día.

En diez ensayos controlados que abarcaron 1298 enfermos se confirmó la eficacia de la levosulpirida en el alivio de los síntomas luego de 10 a 28 días de tratamiento. Aunque la domperidona y la metoclopramida, ambas en dosis de 10 mg tres veces por día, también fueron eficaces, la levosulpirida en dosis de 75 mg diarios se asoció con un efecto significativamente superior. El dolor y malestar gástrico, las náuseas, anorexia, vómitos, pirosis y la distensión abdominal fueron las manifestaciones clínicas que mejoraron en forma más marcada con la levosulpirida.

En pacientes con gastroparesia diabética se confirmó que la levosulpirida, en dosis de 25 mg tres veces por día es más eficaz que el placebo en la mejoría de los síntomas dispépticos. Además, es posible que el tratamiento prolongado (6 meses) se asocie con un mejor control de la glucemia en enfermos con diabetes.

Seguridad

En todos los años de uso, la agencia europea de farmacovigilancia sólo recibió la notificación de tres pacientes que desarrollaron efectos adversos en relación con el uso de levosulpirida (2 casos de hipersensibilidad a la droga y uno complejo con múltiple medicación).

En forma global, el perfil de toxicidad se evaluó en 840 enfermos con dispepsia, 455 con vómitos y 62 voluntarios sanos que recibieron al menos una dosis de levosulpirida en distintos ensayos clínicos.

La incidencia de manifestaciones adversas en 840 sujetos con dispepsia fue del 11% pero sólo en el 0.9% de los casos, el tratamiento debió ser interrumpido.

La dosis habitual, 25 mg tres veces por día, no origina sedación, efecto que se observa en el 10% aproximadamente de los pacientes tratados con la dosis común de metoclopramida. Este valor se eleva sustancialmente en enfermos que deben recibir metoclopramida en dosis superiores en el contexto del tratamiento antiemético en sujetos con neoplasias.

La levosulpirida no parece asociarse con efectos adversos extrapiramidales como ocurre con la metoclopramida o la domperidona.

En algunos enfermos se ha registrado mastalgia, síntomas mamarios y galactorrea que también son las manifestaciones más comunes en relación con el uso de domperidona.

No hay registro de enfermos con prolongación del intervalo QT o arritmia inducidos por levosulpirida. En cambio, estas alteraciones pueden ocurrir en asociación con la metoclopramida y el cisapride, utilizado solo o en combinación con otros fármacos que inhiben la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450. Estudios recientes sugieren que el cisapride -aunque no la levosulpirida o la metoclopramida- tiene propiedades semejantes a la de los antiarrítmicos de clase III que retrasan la repolarización y prolongan el intervalo QT.

Discusión

La levosulpirida fue evaluada en una totalidad de 16 estudios clínicos a doble ciego en sujetos con dispepsia funcional u orgánica, gastroparesia diabética y esofagitis por reflujo. Su uso en dosis de 25 mg tres veces por día se asoció con reducción sintomática significativamente superior en comparación con placebo y otros antieméticos o proquinéticos. Utilizada en dicha dosis, la levosulpirida fue más eficaz que la domperidona y la metoclopramida en las dosis habitualmente recomendadas y similar o superior al cisapride.

Los efectos adversos, aunque relativamente frecuentes, fueron leves y sólo ocasionalmente motivaron la interrupción de la terapia. Las manifestaciones secundarias más comunes son de tipo endocrinológico. Le evidencia en conjunto avala el uso de levosulpirida en pacientes con diversas formas de dispepsia funcional u orgánica.

 

Ref : INET , DISLEP , GASTRO