DERMATOLOGIA

TITULO: "Pénfigo y Penfigoide Ampollar."

AUTOR : Nousari HC y Anhalt GJ.

CITA : Lancet 354:667-672, Ago 1999.

REVISTA : [Pemphigus and Bullous Pemphigoid]

MICRO : El pénfigo y el penfigoide son enfermedades ampollares de la piel causadas por autoanticuerpos contra proteínas involucradas en la unión de los queratinocitos entre sí y a la membrana basal.

RESUMEN

Introducción

La piel, explican los autores, tiene moléculas de adhesión que permiten el anclaje de los queratinocitos entre sí y a la membrana basal subyacente. Varias de estas moléculas son el blanco de autoanticuerpos. Esto da lugar a enfermedades ampollares de la piel denominadas pénfigo o penfigoide, según la formación de las ampollas sea, respectivamente, intraepidérmica o subepidérmica.

Pénfigo

Existen 3 subgrupos principales de pénfigo: el pénfigo vulgar, el foliáceo y el paraneoplásico. En todos ellos, recalcan, existe formación de ampollas y ulceración de la piel o las membranas cutáneas o ambas. Hay, también, pérdida de la adhesión intercelular epitelial (acantolisis) y presencia de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de transmembrana denominadas desmogleínas. Cada tipo de pénfigo, sin embargo, tiene ciertas características clínicas e inmunopatológicas distintivas.

La forma más común de pénfigo es el pénfigo vulgar, que afecta a ambos sexos por igual, con mayor frecuencia entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. El trastorno es crónico y progresivo y se caracteriza por la presencia de úlceras y ampollas en la piel y las membranas mucosas. Se ha establecido, comentan los autores, que existe una predisposición inmunogenética dada por alteraciones en la cadena b1 de un subtipo del antígeno DR4 del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II. Casi todos los pacientes con pénfigo vulgar tienen ulceraciones orales dolorosas al comienzo de la enfermedad. Estas lesiones tienen bordes mal definidos y ocurren con mayor frecuencia en la mucosa bucal posterior y en las encías. No obstante, puede verse afectada cualquier membrana mucosa cubierta por epitelio escamoso estratificado. Cuando aparecen lesiones cutáneas lo hacen como lesiones vesiculoampollares frágiles ubicadas, generalmente, en la cabeza y el cuello. En los casos graves puede producirse compromiso generalizado. El curso natural de la enfermedad es progresivo y la muerte ocurre, en muchos casos por sepsis, dentro de los 5 años de iniciada la enfermedad. La evaluación histológica, destacan, muestra pérdida de los contactos intercelulares y células epiteliales redondeadas. Sin embargo, no se observa que las células basales se desprendan de la membrana subyacente. En el suero de casi todos los pacientes con enfermedad activa se detectan anticuerpos de clase IgG con reactividad contra el epitelio escamoso estratificado. El antígeno involucrado es una proteína de 130 kDa, la desmogleína 3, que pertenece a la superfamilia de las cadherinas. Estos autoanticuerpos causan la acantolisis del pénfigo, aparentemente por regulación negativa de las funciones adhesivas del antígeno. Se ha demostrado, resaltan, que los ratones con deficiencia genética de desmogleína 3 presentan lesiones orales con características macroscópicas, histológicas y microscópicas idénticas a las del pénfigo. Estos ratones no tienen lesiones cutáneas; lo mismo sucede con los pacientes que sólo tienen autoanticuerpos contra desmogleína 3. En cambio, los enfermos que progresan a la forma cutánea tienen también anticuerpos contra la desmogleína 1.

El tratamiento del pénfigo debe procurar la reducción de la síntesis de autoanticuerpos. Esto puede lograrse con corticoides sistémicos, solos o combinados con otras drogas inmunosupresoras, mientras que la terapia tópica es ineficaz. La mortalidad por pénfigo vulgar ronda el 5% al 10%. Una parte de ella se debe al uso de dosis muy altas de corticosteroides. Por esta razón, en el caso de la prednisona, es conveniente no exceder una dosis diaria de 1 mg/kg. Para los casos leves a moderados, los autores recomiendan el siguiente orden de tratamiento: prednisona sola, su combinación con un agente no alquilante (azatioprina o ácido micofenólico), prednisona más un agente alquilante (ciclofosfamida o clorambucil), y prednisona más un agente alquilante más plasmaféresis para el control inmediato de la enfermedad.

El pénfigo foliáceo difiere del pénfigo vulgar en muchos aspectos, señalan los autores. Las lesiones sólo se presentan en la piel, las ampollas son muy superficiales y nunca existe compromiso de las membranas mucosas. El ampollamiento acantolítico sólo se produce en las capas superiores de la epidermis, justo por debajo de la capa córnea exterior. En esta variante del pénfigo sólo se detectan anticuerpos contra la desmogleína 1. Existe una forma endémica de pénfigo foliáceo denominada fogo selvagem. Su inmunopatología es idéntica a la del pénfigo foliáceo de Europa y Norteamérica, pero ocurre en Brasil y Colombia. Esta variante se asocia fuertemente con 4 haplotipos del HLA DRB1. Además, los estudios sugieren un componente ambiental. El pénfigo foliáceo puede presentarse también luego del tratamiento con ciertos fármacos, con mayor frecuencia la penicilamina. Esta variante no suele resolver por el cese de la droga causal y una vez inducida se comporta como los pénfigos idiopáticos. El tratamiento del pénfigo foliáceo es idéntico al del pénfigo vulgar, aunque éste suele ser menos agresivo.

El pénfigo paraneoplásico, explican los autores, se desarrolla exclusivamente en el contexto de una neoplasia conocida u oculta. Por lo general se trata de un trastorno linfoproliferativo a células B. Los pacientes presentan ulceraciones mucomembranosas dolorosas, ampollamiento polimórfico y lesiones de tipo liquenoide. En estos enfermos se detectan anticuerpos contra las desmogleínas 1 y 3, por lo cual hay acantolisis. Estos individuos tienen anticuerpos contra un grupo complejo de proteínas relacionadas entre sí denominadas plaquinas. Dichas proteínas conectan a los filamentos intermedios del citoesqueleto con las proteínas desmosomales y hemidesmosomales transmembrana. La presencia de anticuerpos contra plaquinas permite distinguir al pénfigo paraneoplásico de las otras 2 formas de pénfigo. Cuando se asocia con un tumor maligno, aclaran, el curso clínico del pénfigo es independiente de la neoplasia subyacente; la reducción del tumor por quimioterapia no influye sobre su actividad. En cambio, cuando se asocia con una neoplasia benigna, como el timoma benigno o la enfermedad de Castleman localizada, la patología autoinmune resuelve una vez extirpado el tumor.

El pénfigo paraneoplásico es el único en que existe afección autoinmune de un órgano interno, destacan los autores. La insuficiencia respiratoria progresiva a causa del compromiso pulmonar constituye el efecto terminal en casi el 30% de los pacientes. No existe ningún tratamiento óptimo para el pénfigo paraneoplásico. Se obtiene cierto alivio con la combinación de dosis moderadas de corticosteroides y ciclosporina.

Penfigoide ampollar

El penfigoide ampollar es la patología ampollar cutánea autoinmune más frecuente, señalan los autores, y suele presentarse con mayor frecuencia en ancianos. En este caso las lesiones orales son raras y las localizadas en la piel se acompañan de intenso prurito. En estadios más avanzados se presentan ampollas tensas, que algunas veces conforman una erupción extensiva y muy notoria. La morbilidad y mortalidad de esta patología es menor que la del pénfigo, posiblemente por el escaso compromiso de las mucosas, su remisión espontánea y la rápida respuesta al tratamiento. Existen 2 variantes interesantes de penfigoide. Una de ellas es la forma gestacional, también conocida como herpes gestationis, que ocurre en el segundo o tercer trimestre de embarazo y suele resolver luego del parto. Desde el punto de vista inmunológico, esta forma es indistinguible del penfigoide ampollar. La otra variante, el penfigoide cicatrizal, difiere del ampollar por la ausencia o la poca importancia de las lesiones cutáneas y el predominio de lesiones mucosas que curan con cicatrización. Inmunológicamente el síndrome es muy complejo e involucra a varias interacciones antígeno-anticuerpo.

En el examen histológico, indican los autores, el pénfigo ampollar muestra ampollamiento subepidérmico, con intenso infiltrado polimorfonuclear a lo largo de la membrana basal y en la cavidad de la ampolla. En el suero se detectan anticuerpos de tipo IgG reactivos contra la membrana basal de la piel humana. El primer antígeno identificado tiene un peso molecular de 230 kDa y fue denominado antígeno 1 del penfigoide ampollar (BPAG1 por sus siglas en inglés). El segundo antígeno (BPAG2) es una proteína de 180 kDa, también conocida como colágeno tipo XVII. Estos antígenos son componentes esenciales de los hemidesmosomas epidérmicos; es decir, de las estructuras que permiten el anclaje de las células epidérmicas a la membrana basal. Sin embargo, aclaran, sólo los anticuerpos contra el BPAG2 parecen inducir ampollamiento. En el pénfigo la unión de los anticuerpos a las moléculas de adhesión induce directamente el desprendimiento celular. De manera diferente, en el penfigoide ampollar es necesaria una cascada de eventos inflamatorios para que se formen las ampollas. Estas lesiones ocurren sólo luego de la unión del anticuerpo a BPAG2, la activación del complemento y la infiltración por polimorfonucleares. La liberación de proteasas por estas células parece ser el paso final crítico para la formación de las ampollas.

Por lo general, el ampollamiento suele cesar entre las 24 y las 48 horas de iniciada la terapia sistémica con corticosteroides, comentan los autores. La prednisona es el fármaco más útil por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. En los casos leves puede reducirse la dosis de corticosteroides con drogas antiinflamatorias, como la dapsona, o mediante la combinación con tetraciclina o niacinamida. En los casos moderados, pueden resultar eficaces la azatioprina o el micofenolato. En pocas ocasiones es necesario recurrir a un tratamiento más agresivo con plasmaféresis y ciclosofamida.

Ref : INET , SAMET , DERMA