DERMATOLOGIA

TITULO : "Cicatrización de heridas. Intento para Lograr la Regeneración Perfecta de la Piel."

AUTOR : Martin P.

CITA : Science 276: 75-81, 1997.

REVISTA : [Wound Healing-Aiming for Perfect Skin Regeneration]

MICRO : La cicatrización de la piel adulta es un proceso delicado y complejo en el que intervienen múltiples células y factores de crecimiento. Asimismo, deben ponerse en marcha los mecanismos que frenan este proceso, en el momento adecuado.

RESUMEN

Introducción

La piel del adulto consiste en la epidermis y la dermis; los cabellos y las glándulas derivan de la epidermis pero se proyectan hacia la dermis. Después de una herida, el coágulo intenta el cierre inmediato de la piel. Luego, las células inflamatorias y los fibroblastos invaden el coágulo y forman un tejido de granulación que permite la unión de los bordes de la herida. Estudios llevados a cabo en forma reciente han intentado descubrir los factores que intervienen para que un tejido relativamente sedentario, comience a proliferar. Si bien la cicatrización ocurre en forma rápida, nunca lo hace en la forma estéticamente deseable y uno de los desafíos más grandes de la biología es ver de qué manera la piel puede reconstruirse en la forma más perfecta posible.

Coágulo de fibrina

Este representa el primer cierre de la piel lastimada y constituye un importante reservorio de citoquinas y factores de crecimiento que intervienen en el reclutamiento de células involucradas en la reepitelización, contracción del tejido conectivo y en la respuesta angiogénica.

Reclutamiento celular

Diversas interleuquinas (IL) y productos bacterianos actúan como factores quimiotácticos para neutrófilos y monocitos. Ambos tipos celulares son atrapados en la zona lesionada por cambios en la expresión de moléculas de adhesión de las células endoteliales. En forma inicial, las selectinas intervienen en la adhesión rápida de las células al endotelio y luego, las b2 integrinas hacen la adhesión más firma e irreversible. Las células luego sufren diapédesis y migración hacia el espacio extravascular. Los neutrófilos son las primeras células en llegar y los mismos no sólo intervienen en la fagocitosis de bacterias contaminantes sino como fuente de citoquinas proinflamatorias que pueden activar en forma temprana a fibroblastos y queratinocitos. En forma posterior, se acumulan macrófagos en la zona lesionada, por reclutamiento de monocitos circulantes. Estas células amplifican los procesos iniciados por plaquetas y neutrófilos.

Reepitelización

Los hemidesmosomas de los queratinocitos deben disolverse y estas células deben expresar nuevas integrinas durante este proceso. El movimiento involucra la contracción de los filamentos intracelulares de actinomiosina. Si bien no se conoce con exactitud, parece que el proceso de migración no sólo involucra a queratinocitos basales sino también a aquellos suprabasales. En presencia de folículos pilosos intactos, estos contribuyen con buena parte de la regeneración. Estudios recientes han mostrado evidencia de células precursoras epidérmicas en los folículos pilosos y en los queratinocitos basales.

Expresión de proteasas

La activación del plasminógeno y la generación de plasmina parece ser un hecho primordial en este proceso. Varias metaloproteinasas (MMP) que degradan la matriz extracelular aumentan durante el proceso de reepitelización. La MMP-9 corta el colágeno tipo IV de la membrana basal y ancla el colágeno tipo VII. La MMP-1 parece intervenir en el corte del colágeno tipo I y III, en los sitios de adhesión focal y la MMP-10 parece expresarse sólo en situaciones de cicatrización patológica.

Punto final de la reepitelización

Una vez que la herida fue cubierta por una capa de queratinocitos, cesa la migración epidérmica y se restablece una nueva epidermis estratificada. Las células suprabasales cesan en la expresión de integrinas y de MMP. Asimismo, se restablecen los hemidesmosomas.

Factores de crecimiento durante la reepitelización

Durante años, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor transformante de crecimiento alfa (TGFa) y la heparina de unión al EGF (HB-EGF), todos ligandos del receptor de EGF, fueron considerados los principales factores involucrados. El EGF puede activar a la GTPasa involucrada en la extensión del lamellipodio.

En forma reciente, el factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF) también parece ser de suma importancia en el proceso. Estudios en animales sugieren que defectos en este factor pueden acompañarse de trastornos importantes en la cicatrización de heridas. El KGF exógeno aplicado sobre la herida tiene efecto mitogénico sobre epidermis y estimula al activador del plasminógeno y la expresión de MMP-10. El TGF b también parece ser un factor importante en este proceso.

Rol de queratinas

Los ratones con deleción del gen que codifica el antígeno del penfigoide bulloso, que interviene en la unión de los filamentos de queratina y las integrinas del hemidesmosoma, son incapaces de llevar a cabo la reparación de una herida. Las queratinas que habitualmente sólo se expresan en forma basal, aparecen en queratinocitos suprabasales, en el margen de la herida.

Regeneración del cabello y de las glándulas sudoríparas

Si la herida es profunda, el epitelio no regenera pelos ni glándulas. Durante la embriogénesis, señala el autor, los fibroblastos del tejido conectivo de la dermis otorgan señales para la posición y tipo de cabello y glándulas y se han identificado algunos factores que pueden estar involucrados en este proceso tanto en humanos como en ratones y pollos. La epidermis del adulto es incapaz de regenerar estos anexos porque no recibe estas señales de la dermis subyacente.

Contracción de la herida

El tejido conectivo contráctil interviene en el proceso de acercamiento de los bordes de la herida. En forma temprana después del daño, los fibroblastos comienzan a proliferar y después de 3 o 4 días migran hacia el coágulo. Esto no ocurre si la herida se reabre. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) y el TGF b parecen ser fundamentales en este proceso, así como el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). Los fibroblastos actúan según dobles señales provenientes de la matriz cercana y de los factores de crecimiento del microambiente. Estas células utilizan la fibronectina para llegar hasta el coágulo y la misma parece ser un excelente sustrato para la migración celular. La actina del citoesqueleto también parece ser importante en este proceso.

Después de una semana, el coágulo es reemplazado por fibroblastos activados que luego se transforman en miofibroblastos con fuerte capacidad contráctil.

Las señales que frenan la contractilidad de los fibroblastos parecen depender de un aumento en el AMPc y activación de la fosfolipasa D. La disminución de la expresión de receptores para PDGF y EGF contribuye, además, para que las células retornen a un estado quiescente.

Angiogénesis y respuesta neural

Varios factores regulan la angiogénesis, como el factor de crecimiento de células endoteliales (VEGF) y la expresión de nuevas moléculas de adhesión en estas células.

La recuperación del sistema neural parece depender, en parte, del factor de crecimiento (NGF) y en forma indirecta del TGF b. Este último parece ser esencial en el proceso de formación de la cicatriz.

Objetivos futuros

Según el autor, en los próximos años la investigación se focalizará en lograr mejorar el proceso de reparación y cicatrización de heridas, en forma similar a lo que se observa durante períodos embrionarios. El conocimiento de los múltiples factores involucrados en el inicio y terminación del proceso de reparación permitirá, indudablemente, la intervención farmacológica para mejorar este delicado proceso.

Ref : INET , SAMET , DERMA