CARVEDIL

 

TITULO: Una Nueva Presentación Para el Carvedilol

AUTOR: Carter N, Keating G

TITULO ORIGINAL: Controlled-Release Carvedilol

CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 8(4):271-282, 2008

MICRO: El carvedilol de liberación controlada parece tener propiedades similares al carvedilol de liberación inmediata, con la ventaja adicional de requerir sólo una toma diaria.

 

 

Introducción

La hipertensión (HTA) es uno de los diagnósticos más comunes en el mundo y en Estados Unidos afecta a casi 50 millones de personas. Se ha demostrado que una reducción sostenida de la presión arterial sistólica (PAS) de 12 mm Hg durante 10 años evita una muerte cada 11 personas tratadas.

La insuficiencia cardíaca (IC) también representa un problema grave de salud pública, y a pesar de los avances en su tratamiento, la mortalidad relacionada con esta enfermedad muestra un aumento sostenido, fenómeno parcialmente explicado por el aumento de la supervivencia en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM).

La falta de adhesión a los tratamientos cardiovasculares es uno de los mayores impedimentos para lograr buenos resultados. Una forma de mejorar la adhesión es contar con fármacos de mejor tolerabilidad y que se puedan administrar en una sola toma diaria.

El carvedilol es un bloqueante beta y alfa-1 no selectivo utilizado en el tratamiento de la HTA esencial y de la IC. También se emplea en pacientes con disfunción ventricular izquierda (DVI) clínicamente estables luego de sufrir IAM. Recientemente se ha desarrollado y aprobado el uso del carvedilol de liberación controlada (CLC), lo que posibilita una única toma diaria. Se trata de cápsulas de gelatina que contienen carvedilol de liberación inmediata (CLI) y micropartículas de CLC dispuestas en capas y cubiertas de copolímeros. La farmacocinética del CLC es equivalente a la del CLI.

En este artículo de revisión, los autores analizaron las características clínicas y farmacológicas del carvedilol y su papel en el tratamiento de la HTA, la IC y la DVI posIAM, centrándose en el análisis de la bioequivalencia entre el CLC y el CLI.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El carvedilol es un beta bloqueante competitivo no selectivo, que además tiene propiedades vasodilatadoras, ya que también es bloqueante alfa-1. No tiene actividad simpaticomimética intrínseca y no provoca aumento en la cantidad de receptores beta. En pacientes con IC, ha demostrado reducir la actividad adrenérgica.

La estructura del carvedilol tiene un átomo de carbono asimétrico que permite la existencia de 2 enantiómeros con distinta actividad sobre los receptores adrenérgicos. El bloqueo de los receptores beta se puede atribuir al enantiómero S(-), mientras que los enantiómeros R(+) y S(-) tienen actividad similar sobre receptores alfa-1.

Bioequivalencia farmacodinámica

Se estudió la bioequivalencia entre 20 mg y 80 mg de CLC en una toma diaria y CLI 6.25 mg y 25 mg en dos tomas diarias en un ensayo aleatorizado y a doble ciego que incluyó pacientes con HTA, en los que se estableció el grado de bloqueo beta-1 mediante la determinación de la frecuencia cardíaca en reposo y durante el ejercicio. Se demostró que el grado de bloqueo beta-1 en reposo fue equivalente entre las dos presentaciones.

 

Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas del carvedilol han sido analizadas en varios estudios aleatorizados y a doble ciego, en los que se utilizaron diferentes dosis del fármaco.

Absorción y distribución

Luego de su administración oral, el CLI es rápidamente absorbido, aunque debido a un importante efecto de primer paso, su biodisponibilidad (BD) es de sólo un 25% a un 35%, en tanto que la del CLC alcanza aproximadamente el 85% de esa cifra. Para contrarrestar esta baja biodisponibilidad, el CLC contiene una mayor cantidad de carvedilol base.

Se ha observado que la BD de 80 mg de CLC es similar a la de 25 mg de CLI en dos dosis diarias, y según los autores, se ha demostrado la bioequivalencia entre el CLC y el CLI en pacientes con HTA y en aquellos con IC leve a moderada o DVI posIAM. También se ha observado una fluctuación similar en las concentraciones plasmáticas del fármaco en el mismo grupo de pacientes, con variaciones interindividuales comparables. Se ha determinado que el CLC debe administrarse junto con las comidas, ya que con la administración en ayunas se ha observado una disminución de la última concentración cuantificable y de la máxima concentración plasmática de 27% y 43%, respectivamente. Por otro lado, se ha observado una bioequivalencia similar con la administración del fármaco durante la mañana o la noche.

El carvedilol es altamente lipofílico, con un volumen de distribución de aproximadamente 115 litros. Se une a proteínas plasmáticas (principalmente a albúmina) en un 95%, y esa unión es independiente de la concentración, en el rango terapéutico de 10 mg a 80 mg.

Metabolismo y eliminación

El carvedilol es metabolizado en el hígado, principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2D6 y CYP2C9, y en menor medida mediante el CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2E1. Dicho metabolismo produce 3 metabolitos activos con actividad betabloqueante. El metabolito denominado M4 tiene una actividad 13 veces mayor que la droga madre, pero la concentración de metabolitos en plasma es de aproximadamente el 10% de la de la droga madre.

Menos del 2% del fármaco se elimina sin modificaciones a través de la orina; sus metabolitos se eliminan principalmente por la vía biliar y en las heces.

Dado el metabolismo de primer paso estereoselectivo, la concentración plasmática de carvedilol R(+) duplica la de carvedilol S(-). El clearance del CLC es de 90 l/hora para el carvedilol R(+) y de 213 l/hora para el carvedilol S(-), con una vida media de 10.4 y 11.5 horas, respectivamente.

Poblaciones especiales

Aunque no se han llevado a cabo estudios con CLC en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal (IR) o hepática (IH), los autores describen los resultados obtenidos con CLI en esos grupos.

Se ha observado que en los ancianos la concentración plasmática es un 50% mayor que en los jóvenes, aunque no existen recomendaciones para ajustar la dosis en aquellos. En pacientes con IH, las concentraciones de carvedilol son de 4 a 7 veces mayores, lo que contraindica el uso del fármaco en pacientes con IH grave. En pacientes con IR, la última concentración cuantificable y la máxima concentración plasmática de carvedilol aumentaron un 25% y un 55%, respectivamente, y dada su unión importante a las proteínas plasmáticas, no es eliminado en forma eficaz por medio de hemodiálisis, aunque todavía no hay datos que contraindiquen su uso en ese grupo.

Interacciones farmacológicas

No existen estudios que analicen las interacciones farmacológicas entre el CLC y otras drogas. Los autores describen las interacciones del CLI observadas en varios ensayos.

Se ha descrito una disminución del 70% en la última concentración cuantificable y la máxima concentración plasmática de carvedilol con el uso de rifampicina, y la administración simultánea de digoxina y carvedilol provoca un aumento en la concentración de la primera. Por otro lado, no se observaron efectos farmacocinéticos cuando se combinó CLI con glibenclamida, torasemida, etanol o hidroclorotiazida.

Eficacia terapéutica

La eficacia del CLI es bien conocida, y se ha investigado la del CLC en varios estudios aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego, en pacientes con HTA e IC.

Pacientes con HTA

En un estudio realizado en pacientes con HTA, se observó una reducción significativa de la presión arterial diastólica (PAD) y la PAS medida por monitoreo ambulatorio en pacientes tratados con 20, 40 u 80 mg de carvedilol (p < 0.001). Para mediciones realizadas con esfigmomanómetro en el consultorio, también se observó una reducción significativa de la PAS y PAD, excepto en el caso de los pacientes tratados con 20 mg de CLC, que no presentaron una reducción significativa de la PAS. Al comparar con quienes recibieron placebo, se encontró un mayor porcentaje de pacientes con PAD por debajo de 90 mm Hg o con una reducción > 10 mm Hg respecto de la medición basal entre los que recibieron carvedilol (44.7%, 53% y 53.3% para los que recibieron CLC 20, 40 u 80 mg, respectivamente).

Pacientes con IC

Se llevó a cabo un estudio en el que se comparó la adhesión al tratamiento como criterio principal de valoración en pacientes con IC estable moderada a grave y fracción de eyección ventricular izquierda < 0.4, a los que se indicó CLI en dos tomas diarias o CLC en una toma. No se observaron diferencias significativas. Los criterios de valoración secundarios del mismo estudio fueron la calidad de vida, la satisfacción del paciente con el fármaco y los niveles del péptido natriurético cerebral. Tampoco se observaron diferencias significativas para ellos.

Tolerabilidad

Se analizó la tolerancia al CLC en estudios aleatorizados y a doble ciego, en pacientes con HTA e IC. Se observó que, en líneas generales, el CLC fue bien tolerado en ambos tipos de pacientes. En aquellos con HTA, el efecto adverso más común (aproximadamente 10%) fue la cefalea, pero su incidencia no fue mayor que en los pacientes que recibían placebo. En un estudio se observaron rinofaringitis, fatiga, edemas, tos e infecciones del tracto respiratorio superior, todos con una incidencia mayor del 2%. En otro ensayo también se observó hipotensión ortostática, dispepsia, somnolencia e hipertensión.

La incidencia de efectos adversos en pacientes con IC fue de 26%, 22%, 14% y 23% en pacientes que recibían 10, 20, 40 u 80 mg diarios de CLC, según uno de los estudios incluidos en la revisión llevada a cabo por los autores.

Dosis y administración

Para los pacientes que dejan de tomar CLI para tomar CLC, la dosis debería ser de 10, 20, 40 u 80 mg de CLC una vez por día si reciben 3.125, 6.25, 12.5 o 25 mg de CLI dos veces por día, respectivamente.

La dosis de CLC debería ser modificada según la tolerancia del paciente, y generalmente, se recomienda una dosis inicial de 20 mg por día en aquellos con HTA o DVI posIAM, y de 10 mg en aquellos con IC. En pacientes con HTA, la dosis debería aumentarse a 40 mg y luego a 80 mg en intervalos de 7 a 14 días, según los cambios presentados en la presión arterial. En aquellos con IC, debería aumentarse primero a 20 mg, luego a 40 mg y finalmente a 80 mg por día en intervalos de más de 2 semanas. Si es bien tolerada, la dosis de CLC debería ser aumentada a 40 mg y luego a 80 mg por día en intervalos de 3 a 10 días en pacientes que han sufrido IAM. Se recomienda que la dosis sea ingerida durante la mañana, junto con los alimentos.

El CLC está contraindicado en pacientes con asma u otras enfermedades con hiperreactividad bronquial, bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado, enfermedad del nodo sinusal o bradicardia grave, y en individuos con choque cardiogénico con requerimiento de inotrópicos, así como en pacientes con IH grave.

Conclusiones

El CLC se encuentra aprobado en Estados Unidos para su uso en pacientes con HTA esencial, IC moderada a grave o DVI posIAM. La aprobación se logró luego de demostrarse su equivalencia farmacodinámica y farmacocinética con el CLI. En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con HTA, se demostró una disminución significativa de la PAS y la PAD con dosis de 20, 40 u 80 mg. Con respecto a la adhesión al tratamiento, no se han comprobado diferencias significativas entre el CLC y el CLI, que requiere dos tomas diarias.

El carvedilol de liberación controlada aparece como una opción válida en el tratamiento de pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca, con la ventaja de requerir sólo una toma diaria

 

Ref: CARVEDIL