CARVEDIL

 

TITULO: Características de la Presentación de Carvedilol de Liberación Controlada

AUTOR: Tenero DM, Henderson LS, Boyle D y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetic Properties of a New Controlled-Release Formulation of Carvedilol

CITA: American Journal of Cardiology 98(7):5-16, Oct 2006

MICRO: La formulación de carvedilol de liberación controlada brinda cobertura durante 24 horas y es equivalente a la de liberación inmediata. Se espera que esta nueva presentación mejore la adhesión y aumente la efectividad del fármaco en la utilización clínica de rutina.

 

 

Introducción

En la actualidad, el carvedilol se comercializa en una formulación de liberación inmediata (LI), que se ingiere 2 veces al día. Recientemente se dispuso de una formulación de liberación controlada (LC), que posibilita la administración 1 sola vez al día. Esta revisión resume los estudios en los que se evaluó la farmacocinética (FC) luego de la administración de la presentación de LC e incluye la investigación de la biodisponibilidad relativa, la proporcionalidad de la dosis, los efectos de los alimentos, la variación diurna y la FC de dosis múltiples en pacientes con hipertensión arterial (HTA) e insuficiencia cardíaca (IC), además de la influencia del pH gástrico. En estos estudios, el carvedilol de LC se administró en condiciones habituales de alimentación (en general luego de un desayuno con una cantidad moderada de calorías), como se recomienda para la formulación de LI.

Formulación

La nueva presentación de la cápsula de LC contiene 3 componentes de micropartículas del carvedilol fosfato en las siguientes proporciones: 12.5% de LI, 37.5% Micropump IIa y 50% Micropump IIc (Flamel Technologies, SA, Venissieux, Francia). Cada componente Micropump se une a un polímero sensible al pH y se libera en relación con la solubilidad dependiente del pH de ese polímero. Las dosis disponibles del carvedilol de LI se basan en la base libre del fármaco. Las dosis propuestas para la formulación de LC (10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg para ser administrados 1 vez por día) son mayores y se basan en la utilización del carvedilol fosfato (mayor peso molecular que la base libre); además, contienen mayor cantidad de carvedilol libre en comparación con la formulación de LI. Es importante mencionar que la biodisponibilidad media del carvedilol es equivalente luego de la administración de la formulación de LC 1 vez al día respecto de la de LI 2 veces al día.

Biodisponibilidad relativa

El objetivo de la formulación de LC consistió en alcanzar una exposición similar a la de la formulación de LI, administrada 2 veces al día. Las características de liberación prolongada de la formulación de LC se evidenció debido a que el tiempo promedio de la concentración plasmática máxima (tmáx) fue aproximadamente de 3.5 horas más prolongado para ambos enantiómeros (R [+] y S [-]) respecto de la formulación de LI (aproximadamente 5 y 1.5 horas). La biodisponibilidad relativa de la formulación de LC fue similar a la observada para la de LI. El área bajo la curva (ABC) de 0 (antes de la dosis) al momento de la última concentración cuantificable (ABC[0-t]) para los enantiómeros R (+) y S (-) se incrementó aproximadamente 10% y 19%, en igual orden, luego de la administración de la formulación de LC en comparación con la de LI, mientras que la Cmáx para R (+) y S (-) aumentó aproximadamente 9% luego del suministro de la de LC.

Proporcionalidad de la dosis

La exposición a ambos enantiómeros aumentó con el incremento de la dosis. Debido a la estereoselectividad del metabolismo del primer paso, los niveles plasmáticos del enantiómero R (+) fueron mayores en comparación con el otro; lo mismo se comunicó en estudios previos respecto de la formulación de LI, lo que sugiere que la estereoselectividad del carvedilol no depende de la rapidez de la absorción.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

Se recomienda la administración de la presentación de LI con los alimentos con el objetivo de disminuir la velocidad de absorción y reducir la incidencia de efectos ortostáticos. La formulación de LC se ha evaluado en las mismas condiciones de alimentación que la formulación de LI, y el perfil de exposición al carvedilol fue similar en ambas; de este modo, la administración del carvedilol con alimentos (comida estándar) se considera el método de referencia cuando se evalúa el efecto de éstos sobre el carvedilol de LC.

La administración de una dosis única de 80 mg de carvedilol de LC con alimentos de alto contenido graso produjo un leve (menor del 20%) incremento en el ABC y la Cmáx en comparación con la administración del fármaco con una comida estándar. En cambio, cuando se lo administró en ayunas, en comparación con una comida estándar, el ABC y la Cmáx disminuyeron en promedio 27% y 43%, respectivamente. La menor exposición luego de la administración del carvedilol en ayunas probablemente se relacione con la absorción reducida en el tracto intestinal inferior. En ayunas, el tiempo de tránsito del fármaco es más rápido, lo que produce menor tiempo de permanencia en el intestino delgado y, de este modo, menor absorción.

Al esparcir el contenido de la cápsula sobre puré de manzana luego de una comida estándar no se produjo un efecto significativo sobre la exposición respecto de la administración de la cápsula entera con una comida estándar. Este método alternativo puede ser útil en pacientes con alguna dificultad para deglutir.

Variación diurna

La formulación de LC se administró durante la mañana y se evaluó su comportamiento respecto del suministro durante la tarde. La extensión de la absorción R (+) y S (-) disminuyó 10% luego de la administración por la tarde en comparación con la asignada a la mañana. Si bien se ha comunicado una variación circadiana de la FC en una variedad de drogas, y esto puede explicar el cambio en la FC del carvedilol respecto de la administración por la tarde, las diferencias entre la administración matutina y vespertina fueron modestas.

Variabilidad intrapersonal e interpersonal

Se evaluó la variabilidad intrapersonal de la formulación de LC en 20 sujetos sanos y jóvenes y se la comparó con los resultados de la formulación de LI. La variabilidad intrapersonal, estimada por el ABC y la Cmáx, fue similar para ambas formulaciones y menor del 30% para ambos parámetros.

La variabilidad interpersonal, evaluada en 2 estudios en los que se administró carvedilol en dosis de 6.25 mg 2 veces por día o 25 mg 2 veces por día de la formulación de LI o 20 mg u 80 mg de la formulación de LC, fue similar para ambas formulaciones.

FC de las dosis múltiples en pacientes con HTA

La FC de dosis múltiples de la formulación de LC se evaluó en 78 pacientes con HTA. Los participantes recibieron carvedilol de LI (6.25 mg o 25 mg 2 veces por día) o la dosis equivalente de LC (20 u 80 mg/día) 7 días o más. Luego de la dosis única de la formulación de LC se evidenció la característica de liberación prolongada debido a que la tmáx fue aproximadamente 3.5 horas más prolongada para ambos enantiómeros que para la administración de las tabletas de LI. En promedio, el índice de fluctuación para ambos enantiómeros fue de aproximadamente 1, lo que indica que la relación valle/pico en la concentración plasmática del carvedilol, luego de la administración de la formulación de LC 1 vez por día, fue similar al suministro de la de LI 2 veces por día. Con los 2 niveles de dosis, la FC para los 2 enantiómeros fue similar para ambas formulaciones; de este modo, el comportamiento en equilibrio fue equivalente para las formulaciones de LI y LC.

Luego de la administración de ambas formulaciones se observó que la concentración del metabolito M4 disminuyó al mismo tiempo que las concentraciones del carvedilol, lo que sugiere que la eliminación del metabolito es limitada por la tasa de formación. Diversos estudios preclínicos realizados en conejos demostraron que el metabolito M4 posee actividad beta bloqueante (aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol), aunque no posee actividad vasodilatadora significativa. A pesar de la concentración plasmática marcadamente más baja del metabolito en comparación con la del carvedilol, es posible que contribuya a la actividad beta bloqueante debido a su mayor potencia.

El clearance de la administración por vía oral del carvedilol R (+) fue aproximadamente 45% más baja en metabolizadores reducidos de citocromo P450 (CYP) 2D6 en comparación con metabolizadores rápidos. En tanto que el clearance del carvedilol S (-) no fue afectado por el fenotipo. El modelo demográfico final mostró que el clearance de la administración por vía oral del carvedilol S (-) fue levemente más bajo (aproximadamente 15%) en mujeres que en hombres; sin embargo, este efecto leve no se consideró clínicamente importante.

FC de las dosis múltiples en pacientes con IC, luego del infarto y con disfunción del ventrículo izquierdo

El índice de fluctuación fue 1, lo que indica que la variación valle-pico en la concentración plasmática de carvedilol, luego de la administración de la formulación de LC 1 vez por día, fue similar a la de de LI luego de la administración 2 veces al día.

Para todas las dosis utilizadas, los parámetros que miden la FC para ambos enantiómeros fue similar para ambas formulaciones; de este modo, el comportamiento en equilibrio también es equivalente para las 2 formulaciones.

Efecto del pH sobre la formulación de LC

La formulación de LC contiene micropartículas con cubierta entérica que intentan demorar la liberación del fármaco hasta que la cápsula atraviesa el ambiente ácido del estomago. Con el incremento del pH gástrico, esta cubierta puede desintegrarse más rápido; de este modo, en teoría, se podría alterar la absorción. Esta formulación se evaluó junto con la administración de pantoprazol y sin él y se concluyó que es poco probable que la cápsula de la formulación de LC sea afectada por cambios en la acidez gástrica que podrían ser inducidos por medicación concomitante con acción a nivel del pH gástrico.

Conclusiones

Esta revisión resume la FC del carvedilol luego de la administración de una nueva formulación de LC 1 vez por día. El perfil de concentración plasmática-tiempo para ambos enantiómeros indica que el carvedilol de LC cumple con el criterio de liberación prolongada y brinda cobertura durante las 24 horas. La exposición para ambos enantiómeros es equivalente para el carvedilol de LC administrado 1 vez por día en comparación con el de LI suministrado 2 veces al día. La variabilidad intrapersonal e interpersonal del carvedilol de LC fue similar a la del de LI. Para la presentación de LC, el promedio del ABC y la Cmáx aumentó menos del 20% luego de una comida con alto contenido graso en comparación con alimentos estándar. Ambas formulaciones exhibieron una FC en equilibrio, similares en pacientes hipertensos y con IC. Se espera que esta nueva presentación mejore la adhesión al tratamiento y, de este modo, aumente la efectividad del carvedilol en la utilización clínica diaria.

 

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