CLINICA MEDICA

 

TITULO : "Atrofia Sistémica Múltiple - Fisiopatología y Tratamiento."

AUTOR : Wenning GK , Braune S.

CITA : CNS Drugs 15(1):839-852, 2001.

REVISTA : [Multiple System Atrophy. Pathophysiology and Management]

MICRO : Los autores analizan la presentación clínica, evolución natural, estrategias terapéuticas de la enfermedad y los posibles mecanismos fisiopatológicos.

 

RESUMEN

Síntomas

La atrofia sistémica múltiple (ASM) es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y esporádica de etiología desconocida. Se inicia en la edad adulta y se caracteriza por falla autonómica, parkinsonismo, ataxia cerebelosa y signos piramidales. Las investigaciones epidemiológicas revelaron una incidencia de 3 cada cien mil personas por año. Pueden distinguirse dos subtipos esenciales según predominen las manifestaciones motoras parkinsonianas (ASM-P) o las cerebelosas (ASM-C), que constituyen el 80% y 20% respectivamente. La enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual, suele comenzar en la sexta década de la vida, es lentamente progresiva y lleva a la muerte al cabo de un promedio de 9 años. Casi el 90% de los enfermos con ASM-P no responde al tratamiento con levodopa.

Las manifestaciones autonómicas principales son hipotensión ortostática frecuentemente asociada con ausencia de taquicardia refleja al ponerse de pie, disfunción eréctil, constipación e hipohidrosis o anhidrosis. También son comunes los síntomas urológicos.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en el examen físico y la historia. Sin embargo, sólo en el 25% de los pacientes se la diagnostica correctamente en la primera consulta neurológica. Por lo general, el diagnóstico preciso se establece 4 o 5 años después.

En 1989 Quinn estableció una serie de criterios para distinguir la ASM del parkinsonismo y tres niveles de certeza diagnóstica: posible, probable y definitiva. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de estos criterios nunca han sido correctamente validadas. En 1998, un Consenso Internacional mejoró los criterios y estableció que el diagnóstico definitivo requería la observación de lesiones típicas neurológicas e inclusiones citoplasmáticas en las células de la glía. No obstante, aún se desconoce la utilidad de estos criterios en el diagnóstico precoz de la enfermedad.

Neuropatología y etiología

La enfermedad se caracteriza por la pérdida selectiva de neuronas y gliosis, predominantemente en la sustancia nigra y el cuerpo estriado. También hay degeneración de las vías olivopontocerebelosas y de las células de la columna intermediolateral de la médula. Las inclusiones citoplasmáticas de las células de la glía son características de la ASM, con una distribución selectiva en ganglios basales, corteza motora primaria y suplementaria, formación reticular, pedúnculos cerebelosos y sustancia blanca del cerebelo. Su origen sigue siendo un misterio. Tienen un tamaño de 20 a 30 nanómetros y clásicamente contienen las proteínas del citoesqueleto, ubicuitina y proteína tau, y también la a sinucleína, una proteína presináptica afectada por mutaciones puntuales detectadas en algunos familiares con enfermedad de Parkinson de tipo autosómico dominante y que está presente en los cuerpos Lewy. También ha sido observada en inclusiones citoplasmáticas, gliales y neuronales, de pacientes con ASM. Estas observaciones motivaron la teoría de que la ASM pertenecería a la familia de las sinucleinopatías, como Parkinson y demencia con cuerpos Lewy.

La a sinucleína, señalan los autores, es una proteína de 140 aminoácidos que se expresa en forma marcada en el cerebro, sobre todo en las terminales presinápticas; es probable que intervenga en la función de aprendizaje y memoria. A diferencia de la proteína normal, soluble, la a sinucleína de los pacientes con ASM es insoluble y forma agregados. Todavía no se sabe si la alteración constituye un fenómeno primario o si es consecuencia del proceso neurodegenerativo.

Fisiopatología

En la ASM hay disfunción autonómica central y pregangliónica eferente, de las vías neuronales que controlan la funcionalidad cardíaca y respiratoria y del sistema neural que regula el eje hipotálamo-hipofisario. La degeneración autonómica afecta las neuronas pontinas, el locus coeruleus, el núcleo vagal dorsal y las neuronas simpáticas descendentes de la columna intermediolateral de la médula, entre otras localizaciones. Sin embargo, no siempre hay una correlación exacta entre la depleción de neuronas o la gliosis y las manifestaciones autonómicas. Se estima que deben desaparecer casi el 50% de las neuronas de la columna intermediolateral para que los síntomas sean evidentes.

Al verse afectada la parte anterior y posterior de la hipófisis ocurre alteración de la secreción de ACTH, hormona de crecimiento y vasopresina. Aunque estas manifestaciones están en casi todos los pacientes con patología avanzada se desconoce su prevalencia en la etapa precoz de la enfermedad.

La disregulación cardiovascular parece ocasionada por falla autonómica central más que periférica. La patogenia de la anhidrosis todavía no se conoce, aunque puede depender de disfunción autonómica central o disfunción simpática posgangliónica.

En la ASM-P se observa degeneración de la transmisión dopaminérgica nigroestriada a nivel pre y postsináptico. La pérdida patológica de neuronas en la ASM-P es comparable a la observada en la enfermedad de Parkinson. Los estudios posmortem y la tomografía con emisión de positrones (PET) sugieren el compromiso de neuronas con receptores dopaminérgicos (D) 2 que se proyectan al globo pálido externo (vía indirecta); y también el de células con sustancia P (SP) que se proyectan al globo pálido interno y la sustancia nigra pars reticulata con receptores D1 (vía directa).

La evidencia sugiere que el parkinsonismo en la ASM-P es consecuencia de pérdida de la transmisión dopaminérgica del nigroestriado, alteración de la vía directa e indirecta de salida del estriado con relativa preservación del núcleo subtalámico, el globo pálido y el tálamo. La pérdida progresiva de los receptores dopaminérgicos podría explicar la falta de respuesta a la levodopa en la mayoría de los pacientes con ASM-P. No obstante, varios trabajos han sugerido que la respuesta a la levodopa no siempre depende exclusivamente de la magnitud de la pérdida de neuronas del estriado. Los estudios in vivo con

PET tampoco constataron una correlación estrecha entre la respuesta terapéutica y el estado de los receptores D2. La pérdida de receptores de opiáceos y D1 podría ser un mecanismo adicional en la falta de respuesta a la levodopa.

Estudios diagnósticos

Los potenciales evocados somatosensitivos, visuales, motores y acústicos muestran latencias prolongadas en el 40% de los pacientes con ASM. Empero, muchos enfermos no muestran alteraciones de las vías neurales centrales aferentes y eferentes. El retardo en la conducción central motora y sensitiva no es específico de enfermos con ASM, pero puede apuntar al diagnóstico de la enfermedad y distinguirla del parkinson. En casi el 80% de los sujetos con ASM la electromiografía muestra degeneración neuronal del esfínter anal externo, aunque estos hallazgos también pueden encontrarse en las formas atípicas de la enfermedad de Parkinson, individuos con constipación crónica y mujeres que han dado a luz por vía vaginal.

Ante la sospecha de ASM deben realizarse diferentes pruebas para la verificación temprana de anormalidades autonómicas a distintos niveles -hipotensión ortostática, función cardiovascular y función termorregulatoria, entre otras-. La visualización centellográfica de las neuronas cardíacas simpáticas posgangliónicas permite diferenciar ASM de enfermedad de Parkinson con elevada sensibilidad y especificidad; pero la prueba no es útil para distinguir ASM de formas atípicas de parkinsonismo, como la parálisis progresiva supranuclear. La determinación de la función vesical es fundamental para indicar pautas específicas de manejo y evitar complicaciones. La disfunción sexual es un síntoma frecuente y precoz en la ASM; la fisiopatología de la impotencia aún no ha sido comprendida.

La tomografía computada no es útil en el diagnóstico de la ASM; y las alteraciones observables en la resonancia nuclear magnética (RNM) no son específicas. La espectroscopia magnética (MRS) ha mostrado una reducción de la señal N-acetil-aspartato en el núcleo lentiforme en pacientes con ASM, aunque no en los que presentan Parkinson. La TC y la RNM a menudo muestran atrofia del vermis cerebeloso y de los hemisferios cerebelares. La PET reveló en enfermos con ASM-P alteraciones en los neurotransmisores del núcleo nigroestriado.

Si bien los enfermos con Parkinson típico, Parkinson atípico y ASM comparten la pérdida de captación de fluordopa en el putamen, la captación en el núcleo caudado difiere entre los tres grupos. En pacientes con ASM hay un nivel de captación intermedio al comprobado en pacientes con Parkinson típico y Parkinson atípico.

La falta de respuesta a la levodopa puede relacionarse con la deficiencia de captación de D1, tal como lo sugirieran estudios con PET en enfermos con diagnóstico clínico de ASM.

Tratamiento

Desafortunadamente no hay terapia farmacológica específica, por lo cual la estrategia de manejo depende de los síntomas predominantes y de la alteración de la calidad de vida. La ingesta de gran cantidad de líquidos y sal y las comidas repetidas son algunas de las opciones para controlar la hipotensión ortostática y la posprandial. Dormir en posición semisentada también puede ser útil, especialmente en combinación con fludrocortisona en dosis de 0.1 a 0.2 mg por día.

Entre las múltiples drogas vasoactivas, sólo el agonista a midodrina parece ser suficientemente útil. Los efectos adversos -retención urinaria y prurito- son leves y en pocas ocasiones obligan a interrumpir la terapia. Otra droga promisoria es el precursor de la norepinefrina L-treo-dihidroxi-fenilserina (L-treo-DOPS), utilizado en Japón durante muchos años. Los fármacos simpaticomiméticos, como efedrina, tienen una biodisponibilidad sumamente variable y por lo general inducen taquicardia y temblor. Octreótido, un análogo de la somatostatina, por vía subcutánea en dosis de 25 a 50 µg, dos veces por día antes de las comidas, reduce la hipotensión ortostática y posprandial. La eritropoyetina puede ser útil en el subgrupo de enfermos con anemia e hipotensión postural.

Casi la mitad de los pacientes con hipotensión ortostática desarrolla hipertensión marcada durante la noche, aunque no parecen correr mayor riesgo de ataques cardíacos y cerebrovasculares. La nifedipina y nitroglicerina transdérmica son eficaces para el control de la hipertensión supina; la primera puede empeorar la hipotensión ortostática por la mañana. Es posible que la vejiga neurogénica requiera cateterización intermitente tres a cuatro veces por día. A su vez, los anticolinérgicos, como oxibutinina, pueden mejorar los síntomas por disfunción del detrusor durante los estadios precoces de la enfermedad.

La terapia de la disfunción sexual debe ser individualizada; el sildenafil en dosis de 25 mg a 75 mg puede ser eficaz. El estridor inspiratorio, presente en el 20% al 30% de los pacientes con ASM, puede manejarse con presión positiva continua; en contadas ocasiones es necesaria traqueostomía.

No existe terapia eficaz para controlar la ataxia cerebelosa y la disfunción piramidal. Aproximadamente un tercio de estos pacientes suele responder en forma transitoria a la levodopa; pero la mayoría no responde a largo plazo. Cabe destacar que la interrupción de la droga en casos que no muestran mejoría puede empeorar el parkinsonismo. En casi la mitad de los individuos tratados con levodopa surgen disquinesias distónicas que afectan predominantemente los músculos orofaciales.

Un reciente estudio multicéntrico aleatorizado, concluyen los expertos, mostró resultados alentadores con riluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato.

 

Ref : INET , SAMET , CLMED , NEURO