BAGOB6B12 FOLICO

 

TITULO : "Fármacos que Afectan el Metabolismo de la Homocisteína. Impacto sobre el Riesgo Cardiovascular."

AUTOR : Desouza C, Keebler M, et al.

CITA : Drugs 62(4):605-616, 2002

REVISTA : [Drugs Affecting Homocisteine Metabolism. Impact on Cardiovascular Risk]

MICRO : La homocisteína es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Los marcadores indirectos de enfermedad cardiovascular mostraron mejoría con el tratamiento de la hiperhomocisteinemia.

 

RESUMEN

Introducción

La concentración plasmática elevada de homocisteína es un factor de riesgo independiente para la trombosis y la enfermedad vascular. Aunque aún no se ha demostrado que la disminución de los niveles de homocisteína reduzca la morbimortalidad, varios fármacos pueden regular el aumento de la concentración plasmática de este aminoácido. Algunos fármacos utilizados en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, como los derivados del ácido fíbrico y la metformina, también aumentan los niveles plasmáticos de homocisteína. En teoría, esta elevación podría contrarrestar algunos de los efectos beneficiosos de esta medicación. Los autores resumen el metabolismo de la homocisteína y su importancia como factor de riesgo cardiovascular; además, analizan la utilidad de la farmacoterapia para modificar los niveles de homocisteína.

Metabolismo de la homocisteína

La homocisteína es un aminoácido azufrado, formado a partir de la demetilación de la metionina. Existen dos vías metabólicas. Cuando la disponibilidad de metionina es excesiva, la homocisteína se metaboliza a través de la vía de transulfuración y se condensa irreversiblemente con serina para formar cistationina. La cistationina-ß-sintetasa (CBS) cataboliza esta reacción en un proceso que requiere vitamina B6 como cofactor. En condiciones de balance negativo, la homocisteína se metaboliza por la vía de la remetilación. En ésta se pueden producir dos reacciones. En una de ellas, la homocisteína se reconvierte en metionina por transferencia de un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato en una reacción catalizada por la metionina sintetasa dependiente de cobalamina. La otra vía de remetilación utiliza betaína como donante de metilos y requiere betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT). Alrededor del 70% de la homocisteína plasmática circula unida a las proteínas y un 25% forma un dímero de homocisteína.

Enfermedad vascular prematura e hiperhomocisteinemia

Varios estudios intentaron determinar la prevalencia de hiperhomocisteinemia en pacientes con enfermedad vascular prematura y acelerada. Incluso después de realizar ajustes para otros factores de riesgo, los niveles plasmáticos de homocisteína fueron significativamente más elevados en pacientes con enfermedad vascular periférica que en individuos sanos. En 28% a 42% de los pacientes con enfermedad vascular se informó elevación de la concentración máxima de homocisteína luego de una prueba de carga de metionina. Este efecto rara vez se observa en individuos sanos. La hiperhomocisteinemia parece tener su máxima asociación con la aterosclerosis carotídea y el accidente cerebrovascular.

Fármacos y homocisteína

Varios fármacos alteran la concentración de homocisteína.

Hipolipemiantes

Los hipolipemiantes son efectivos para disminuir la frecuencia de episodios coronarios. Estos agentes no sólo modifican los niveles plasmáticos de lípidos, sino que también tienen otros efectos metabólicos, como la disminución del fibrinógeno plasmático y la mejoría de la función endotelial. Algunos de estos efectos podrían aumentar, paradójicamente, el riesgo cardiovascular. Los derivados del ácido fíbrico, la colestiramina y el ácido nicotínico aumentan la concentración plasmática de homocisteína. Frecuentemente se informó que los derivados del ácido fíbrico aumentan moderadamente y en forma reversible la concentración sérica de creatinina. Esto podría reflejar una disminución funcional de la velocidad de filtración glomerular y explicaría la hiperhomocisteinemia.

Es importante determinar si el aumento de la concentración de homocisteína contrarresta los efectos beneficiosos de los derivados del ácido fíbrico sobre los lípidos. Por el contrario, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que no afectan significativamente los niveles de homocisteína, muestran una disminución clara y constante de la mortalidad cardiovascular.

El ácido nicotínico en grandes dosis se ha utilizado por sus efectos hipolipemiantes. No obstante, es necesario considerar cuidadosamente los riesgos potenciales. El ácido nicotínico interfiere con el metabolismo de la metionina, lo que puede provocar hiperhomocisteinemia como consecuencia de la inhibición de la quinasa de piridoxal. La inhibición de esta enzima disminuye los niveles de piridoxina, un cofactor importante de la CBS que cataboliza la homocisteína a cistationina. Aún no se ha investigado adecuadamente la importancia clínica de esta elevación de la homocisteína. Estos estudios también tienen consecuencias clínicas importantes para el manejo de pacientes con dislipidemia diabética, en quienes a menudo se utilizan fármacos como la metformina y los derivados del ácido fíbrico.

Metformina

La metformina se utiliza con frecuencia en pacientes con diabetes tipo 2 -en especial en los obesos- y modifica favorablemente la resistencia a la insulina al disminuir la producción hepática de glucosa y aumentar su captación por los tejidos periféricos. También tiene efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular asociados con la diabetes tipo 2. Por otro lado, se informó que este fármaco aumenta las concentraciones de homocisteína total.

El aumento de la concentración de homocisteína como consecuencia de la administración de metformina parece producirse por dos mecanismos diferentes. En primer lugar, el fármaco disminuye los niveles séricos de vitamina B12. Este efecto posiblemente es mediado por cambios en la flora bacteriana intestinal. También se sugirió una reducción de la secreción de factor intrínseco. El segundo mecanismo incluye la captación de calcio libre -necesario para la captación del complejo vitamina B12-factor intrínseco- por la metformina en el íleon.

Insulina

Pocos estudios informaron una relación entre la homocisteína plasmática y los niveles de insulina endógena en pacientes con diabetes tipo 2. La insulina tiene poderosos efectos sobre el metabolismo de las proteínas y los aminoácidos y disminuye los niveles plasmáticos de metionina. La insulina también afecta la actividad de las enzimas de transulfuración hepática. Se informó que ratas alimentadas con una dieta rica en grasas y en sacarosa presentaban niveles elevados de insulina y de homocisteína, asociados con disminución de la actividad de la enzima CBS hepática y aumento de la actividad de MTHFR. El grado de actividad de ambas enzimas varió según la magnitud de la hiperinsulinemia.

Hormonas sexuales

Tanto los hombres como las mujeres posmenopáusicas tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. Varios estudios informaron que las hormonas sexuales afectan los niveles plasmáticos de homocisteína, los que explicarían -al menos en parte- el aumento del riesgo cardiovascular en estos individuos.

Los anticonceptivos orales, a diferencia del tratamiento de reemplazo hormonal, no afectan significativamente los niveles de homocisteína en mujeres jóvenes. El tamoxifeno, un antagonista de los estrógenos con efectos agonistas parciales, disminuyó en un 30% los niveles plasmáticos de homocisteína luego de 9 a 12 meses de tratamiento en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Además de sus efectos mediados por los receptores estrógenicos, el tamoxifeno también aumentaría levemente los niveles de folato. La diferencia entre ambos sexos en los niveles plasmáticos de homocisteína total parece relacionarse con sus diferencias en las concentraciones de esteroides sexuales.

Fármacos utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoidea

Un número creciente de evidencias muestran que los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen mayor mortalidad por episodios cardiovasculares. Ciertos agentes que modifican la enfermedad, como el metotrexato y la sulfasalazina, aumentan la concentración plasmática de homocisteína. Tal vez sea importante controlar periódicamente los niveles de homocisteína en pacientes con AR tratados con estos fármacos.

El metotrexato también aumenta los niveles de homocisteína cuando se utiliza en tratamientos oncológicos. Este fármaco es un conocido antimetabolito, y la inhibición de la dihidrofolato reductasa es su blanco primario, lo que provoca depleción del folato reducido y, en consecuencia, hiperhomocisteinemia. Los efectos del metotrexato sobre la homocisteína plasmática están claramente relacionados con su efecto sobre el metabolismo del folato.

Fármacos antiepilépticos

Los antiepilépticos (FAE) inducen deficiencia de folato. En consecuencia, algunos pacientes tratados con ciertos FAE presentan hiperhomocisteinemia. El ácido fólico es necesario para la remetilación de homocisteína a metionina. La deficiencia de folato altera la remetilación, lo que se refleja en el agotamiento de metionina y la acumulación de homocisteína. Este efecto de los FAE es un motivo de preocupación, ya que aún no se ha determinado si el tratamiento antiepiléptico prolongado aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Manejo de la hiperhomocisteinemia

Varios agentes disminuyen los niveles plasmáticos de homocisteína. Diversos estudios demostraron que los marcadores indirectos de enfermedad cardiovascular mejoran con el tratamiento de la hiperhomocisteinemia, aunque aún se desconoce si también lo hace el pronóstico.

Prevención

La administración de suplementos de ácido fólico en los cereales en voluntarios normales con bajo aporte de folato produjo aumento significativo de su concentración sérica (66%) y disminución de los niveles de homocisteína (10%). No obstante, aún es necesario evaluar el impacto del aumento del suplemento nutricional con ácido fólico sobre los niveles de homocisteína en la población general.

Tratamiento

En varios estudios se utilizaron suplementos de ácido fólico y vitaminas B6 y B12 para disminuir los niveles de homocisteína. Aún no se ha determinado si la disminución de las concentraciones de este aminoácido tiene algún efecto sobre la disminución del riesgo cardiovascular.

En muchos casos parece ser necesario administrar suplementos de diferentes vitaminas para obtener la supresión adecuada de homocisteína. Aunque no existe consenso, una dosis diaria de 0.65 mg de ácido fólico sería suficiente para disminuir en forma significativa los niveles de homocisteína en la hiperhomocisteinemia leve. En pacientes con una prueba de carga de metionina en quienes se detecta aumento de la homocisteína después de la administración de metionina está indicado el tratamiento con piridoxina. No se ha determinado la dosis adecuada, pero se han utilizado regímenes de hasta 250 mg/día.

Efecto del tratamiento sobre la enfermedad cardiovascular y los marcadores indirectos de evolución

La disfunción endotelial es una alteración temprana e importante en la aterogénesis. Varios estudios demostraron disfunción endotelial asociada con el aumento de los niveles de homocisteína. Como la disfunción endotelial y el aumento de la trombogenicidad parecen ser los dos mediadores del aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con hiperhomocisteinemia, sería lógico observar si el tratamiento con ácido fólico más piridoxina no sólo disminuye la concentración de homocisteína sino que también mejora la disfunción endotelial y disminuye la trombogenicidad. Se requieren más investigaciones para determinar si la mejoría de los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular se refleja en la disminución de los episodios clínicos y de la mortalidad.

Conclusión

Las interacciones farmacológicas con el metabolismo de la homocisteína influyen considerablemente en las concentraciones plasmáticas de este aminoácido, concluyen los autores. Estos efectos deben ser tenidos en cuenta al evaluar a un paciente con hiperhomocisteinemia.

 

Ref : INET , B18 , CARDIO , CLMED