ALERGIA

 

TITULO : "Inmunodeficiencias de Células T."

AUTOR : Elder M

REVISTA : [Inmunodeficiencias de Células T]

MICRO : Las inmunodeficiencias de células T son patologías hereditarias infrecuentes que afectan gravemente el desarrollo y la función del sistema inmune. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer en etapas tempranas de la vida.

 

RESUMEN

Síndromes de inmunodeficiencia grave combinada

Los síndromes de inmunodeficiencia grave combinada (SCID) son trastornos hereditarios que se caracterizan por defectos graves o ausencia completa de la función de los linfocitos T y B. El SCID suele ser mortal en los primeros 12 meses de vida a menos que se realice un trasplante de precursores hematopoyéticos o que se reponga la desaminasa de adenosina (ADA), en los casos de deficiencia de esta enzima.

El diagnóstico debe sospecharse en un niño con linfopenia (menos de 1500 células por mm3), menos de 20% de linfocitos T CD3+ y severa hipogammaglobulinemia (IgG < 150 mg/dl).

A pesar de las múltiples causas genéticas que pueden originar SCID, el fenotipo clínico es bastante semejante en todos los síndromes. En los primeros meses de vida el lactante presenta infecciones diversas recurrentes y restricción del crecimiento por diarrea y malabsorción. El exantema grave puede ser expresión de la enfermedad de injerto versus huésped por el pasaje de linfocitos T maternos. En casi todos los pacientes se constata hipoplasia del timo y de los órganos linfáticos secundarios.

La cantidad de linfocitos B y de células asesinas naturales (NK) es variable según la anomalía genética primaria. Los pacientes con deficiencia de ADA tienen el menor número de linfocitos circulantes. Hay anergia en las pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía e hipogammaglobulinemia marcada. En algunos síndromes puede haber incremento importante del nivel de IgE y eosinofilia. La falta de producción de anticuerpos específicos es un trastorno típico aun cuando la concentración de inmunoglobulinas no sea extremadamente baja.

El tratamiento consiste en el trasplante de médula ósea o de precursores hematopoyéticos de un hermano histocompatible.

SCID ligado a X (XSCID)

El análisis de árboles genealógicos en familias afectadas permitió constatar muertes en varones de generaciones sucesivas, a menudo durante la lactancia y como consecuencia de infecciones virales y micóticas graves. En 1993 se identificó la alteración genética responsable, que es una mutación en el gen que codifica la cadena gamma común (g c) del receptor de interleuquina (IL) 2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. La molécula g c aparentemente es esencial en la transmisión intracelular de señales de activación. La anormalidad se asocia con interrupción temprana del desarrollo de linfocitos T y células NK. La autora recuerda que la interacción entre la IL-7 y su receptor es crucial en la diferenciación de los precursores linfoides.

Casi todos los niños con XSCID tienen linfopenia marcada, cifras muy bajas de IgG e IgA y falta de producción de anticuerpos específicos. Habitualmente, la funcionalidad de las células T y NK in vitro está muy comprometida.

Deficiencia de la enzima JAK3

La deficiencia de la enzima JAK3 se identificó en 1995 y parece representar el 10% al 20% de todos los casos de SCID. La JAK3 es una tirosinquinasa citoplasmática vinculada con la g c, necesaria para la transducción de señales ligadoras de interleuquinas. Las mutaciones son heterogéneas pero, por lo común, se mantienen en la familia afectada.

Deficiencia del receptor de la IL-7

Los defectos en la cadena a del receptor se asocian con un fenotipo parecido al de la deficiencia de JAK3 y del XSCID. Sin embargo, no hay interrupción en el desarrollo de células NK.

Deficiencia de IL-2

Se han identificado familias únicas con anomalías en la producción de dicha IL pero aún se desconocen los defectos genéticos responsables. La administración de IL recombinante puede mejorar la alteración en algunos pacientes.

Deficiencia de genes de recombinación RAG1 y RAG2

Representa el 10% al 20% de todos los casos de SCID. Estos genes son esenciales para que se produzca el reordenamiento genético de los segmentos variable (V) de diversidad (D) y de unión (U) de los receptores específicos de antígeno de los linfocitos T y B (TCR y BCR, respectivamente). El reordenamiento génico es crucial ya que permite lograr la diversidad inmune necesaria para reconocer la enorme cantidad de antígenos a los que puede enfrentarse el organismo, añade la autora. La incapacidad para completar el reordenamiento detiene la maduración de los linfocitos T y B en etapas iniciales del desarrollo. Por lo tanto, hay ausencia completa de ambos tipos celulares en sangre periférica y agammaglobulinemia.

Síndrome de Omenn

Es una forma de SCID grave caracterizada clínicamente por eritrodermia, linfadenopatías, hepatosplenomegalia y déficit del crecimiento, entre otras manifestaciones. Suele haber eosinofilia, hipogammaglobulinemia, ausencia de linfocitos B, número variable de linfocitos T y alteración funcional marcada de ambos.

En 1998 se identificaron mutaciones en los genes RAG1 y RAG2 en pacientes con síndrome de Omenn. Sin embargo, las alteraciones del ADN no se asocian con anulación de todo el gen de recombinasa por lo que los reordenamientos VDJ del TCR o del BCR suelen ser más productivos, dando lugar al desarrollo de células T oligoclonales.

Síndrome de SCID en indios navajo

Se transmite en forma autosómica recesiva y afecta a 1 de cada 2000 neonatos vivos de la tribu atabasca en los Estados Unidos. Se desconoce la anomalía génica primaria pero probablemente esté involucrada una mutación en el cromosoma 10p. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer en los primeros 4 meses de vida con úlceras en la boca y los genitales, causadas por infección herpética. Hay deficiencia de células T mientras que las NK son abundantes y con actividad normal, fenómeno que complica el trasplante de médula ósea.

Deficiencia de ADA

Explica, en promedio, el 15% de todos los SCID. La deficiencia enzimática de ADA origina intoxicación metabólica de todas las células pero el efecto dañino afecta preferencialmente los precursores linfoides. La ADA está ampliamente distribuida; interviene en la desaminación de adenosina y desoxiadenosina para formar inosina y desoxiinosina. Cuando falta la enzima se acumulan los sustratos, efecto que culmina en muerte celular. El diagnóstico se basa en el dosaje eritrocitario de la enzima.

El espectro clínico es sumamente variable. En aproximadamente el 80% de los enfermos, la patología comienza en los primeros tres meses de vida. Clásicamente, los infantes presentan, además, alteraciones esqueléticas. Hay ausencia total de linfocitos y panhipogammaglobulinemia. Puede haber hepatitis, compromiso renal y del sistema nervioso.

En el 15% al 20% de los pacientes, el diagnóstico no se realiza antes del primer o del segundo año de vida porque el trastorno es causado por mutaciones menos nocivas en el gen de ADA.

En menos del 5% de los enfermos, la deficiencia de ADA se expresa en forma más tardía, entre los 3 y los 15 años. Sin embargo, casi sin excepción, hay antecedentes de infecciones persistentes por virus herpes y neumococo. En estos casos tardíos, suelen aparecer, además, manifestaciones autoinmunes, como anemia hemolítica y trombocitopenia. Puede haber aumento de la concentración de IgE y disminución de las respuestas a antígenos polisacáridos.

Más del 50% de las mutaciones en individuos con deficiencia de ADA anulan por completo la actividad de la enzima y originan SCID de comienzo precoz. El tratamiento óptimo está representado por el trasplante de médula ósea histocompatible, aunque la incidencia de rechazo es mayor que en otras entidades patológicas de SCID. Un tratamiento alternativo consiste en la administración de la enzima (habitualmente se utiliza ADA bovina conjugada con polietilenglicol) con lo que se logra disminuir los metabolitos tóxicos en plasma y en forma intracelular. En algunos pacientes se logra una reconstitución inmunitaria parcial y durante largo tiempo. Sin embargo, el tratamiento es costoso y, a largo plazo, pueden aparecer anticuerpos contra el preparado.

SCID atípica e inmunodeficiencias combinadas

Deficiencia de ZAP-70

Es un SCID grave de transmisión autosómica recesiva descrita en familias consanguíneas. Hay linfocitosis pero disminución de la población CD8+ por mutaciones de la ZAP-70 de la tirosinquinasa que participa en forma activa en el envío de señales desde el TCR. En casi todos los enfermos hay hipogammaglobulinemia y alteración de la funcionalidad B y T.

Deficiencia de CD3

El TCR para ser funcional debe estar ensamblado con el complejo de superficie, CD3, de 6 subunidades. La mutación en alguna de ellas altera, por lo tanto, la expresión del TCR. El cuadro clínico puede adoptar la misma gravedad que la que se observa en las mutaciones de los genes de recombinación, aunque hay formas más leves.

Síndrome de linfocitos desnudos

Ocurre por la falta de expresión de las moléculas de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II en las células hematopoyéticas. Las características clínicas son variables. Los pacientes con el síndrome por falta de MHC de clase I (HLA A, B y C) a menudo no tienen síntomas en la lactancia. Durante el primer decenio de vida aparecen infecciones respiratorias persistentes. En algunos casos, la alteración obedece a mutaciones en los genes que codifican proteínas transportadoras que intervienen en el procesamiento de antígenos (TAP 1 y TAP 2), cuya consecuencia es la degradación de las moléculas de histocompatibilidad y su falta de expresión en superficie.

El síndrome tipo 2, por falta de MHC de clase II (HLA DR, DQ o DP) afecta fundamentalmente a niños de familias consanguíneas, provenientes del norte de Africa o de la región del Mediterráneo. El pronóstico a largo plazo es desalentador y casi todos los enfermos fallecen por insuficiencia multiorgánica progresiva.

Deficiencia de la fosforilasa de nucleósido de purina (PNP)

Es una patología autosómica recesiva que se expresa con alteraciones autoinmunitarias y síntomas del sistema nervioso.

El déficit enzimático origina acumulación de guanosina y de desoxiguanosina, metabolitos tóxicos para las células T. En forma típica, la ausencia de la función de la PNP se refleja en un nivel sérico de ácido úrico por debajo de 1 mg%. El pronóstico es sumamente desfavorable y en sólo una minoría hay mejoría con el trasplante de precursores hematopoyéticos.

Ataxia-telangiectásica

Es un trastorno autosómico recesivo complejo con ataxia cerebelosa, telangiectasia oculocutánea, sensibilidad celular excesiva a la radiación, predisposición a cánceres e inmunodeficiencia combinada. La enfermedad obedece a una mutación en el gen AT, cuyo producto es una proteinquinasa que interviene en el control del ciclo celular, recombinación del ADN, apoptosis y otras respuestas celulares al daño del ADN. La patología se inicia clínicamente con manifestaciones neurológicas progresivas e incapacitantes. Posteriormente surgen infecciones respiratorias. Los enfermos presentan, además, una enorme predisposición al desarrollo de neoplasias hematológicas. El trasplante no representa una opción viable de tratamiento y el pronóstico a largo plazo es desalentador.

Síndrome de Wiscott-Aldrich

Es una inmunodeficiencia ligada a X, con eccema, trombocitopenia e infecciones recurrentes. Hay formas de mayor y menor gravedad. El trastorno obedece a mutaciones en la proteína WAS que interviene en la transducción de señales desde la superficie celular. El eccema ocurre en más del 80% de los casos y aparece habitualmente antes de los 6 meses de vida.

Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

Se manifiesta después de la infección por el virus de Epstein-Barr, que desencadena anormalidades de los linfocitos B y T.

Anomalías selectivas de las células T

El síndrome de DiGeorge se acompaña de alteraciones congénitas cardíacas, esqueléticas y faciales por una microdeleción en el cromosoma 22. Hay hipocalcemia persistente (por alteración en el desarrollo de las paratiroides) e inmunodeficiencia por falta de desarrollo del timo.

Candidiasis mucocutánea crónica

La candidiasis mucocutánea crónica, agrega finalmente la autora, es un grupo heterogéneo de alteraciones con micosis persistente en uñas, piel y membranas mucosas. En más del 50% de los enfermos hay poliendocrinopatías. Se desconoce la anomalía genética fundamental en estos niños, pero algunos no presentan respuesta proliferativa de células T in vitro frente a antígenos de Cándida.

 

 Ref : INET , SAMET , ALERG , INFECTO