ACTINERVAL

TITULO : "Farmacocinética de las Drogas Antiepilépticas."

AUTOR : Browne TR.

CITA : Neurology 51(Suppl 4):S2-S7, Ref.: 19, 1998

REVISTA : [Pharmacokinetics of Antiepileptic Drugs]

MICRO : Muchas drogas antiepilépticas pueden presentar interacciones farmacológicas cuando son administradas con otros antiepilépticos u otros tipos de fármacos.

RESUMEN

Introducción

En la presente reseña, el autor describe los principios clínicamente útiles de la farmacocinética y presenta ejemplos ilustrativos relacionados con las drogas antiepilépticas.

Rutas de eliminación

La mayoría de las drogas, señala el autor, incluyendo los fármacos antiepilépticos, son eliminados del organismos mediante la conversión enzimática a formas más hidrosolubles para facilitar su excreción renal. Este tipo de biotransformación, precisa, se produce principalmente en el hígado y, por lo general, está mediada por el sistema enzimático del citocromo P450. Este sistema comprende, en realidad, numerosas isoenzimas, con función similar pero diferente composición aminoacídica y especificidad por el sustrato. La actividad de las distintas isoenzimas está determinada por factores genéticos y ambientales, incluyendo la exposición a otros fármacos. De hecho, hace notar el experto, varias drogas pueden inhibir o inducir la actividad del citocromo P450 y, de este modo, afectar las características farmacocinéticas de otros drogas que se administran concomitantemente y que son metabolizadas por la misma isoenzima.

La biotransformación enzimática involucra la oxidación y otras reacciones como conjugación simple o combinada; la lamotrigina, por ejemplo, es biotransformada por conjugación solamente, mientras que el fenobarbital, la tiagabina y el valproato son metabolizados por oxidación y conjugación. El gabapentin y el topiramato, en tanto, son excretados directamente por los riñones, sin sufrir transformación.

Metabolización

La tasa de metabolización de una droga por un sistema enzimático cumple las reglas de cinética enzimática de Michaelis-Menten, conociéndose 3 tipos de curvas de cinética: lineal, no lineal y dependientes del tiempo. La cinética lineal, describe el autor, también denominada de primer orden, es la característica de la metabolización del fenobarbital. También se observa en la mayoría de las nuevas drogas antiepilépticas, con excepción de la carbamazepina, la fenitoína y la lamotrigina. Los compuestos con cinética lineal, detalla el autor, presentan las siguientes características: (1) la concentración sérica en el equilibrio varía directamente con la frecuencia de las dosis, (2) la concentración sérica con una determinada frecuencia de dosificación predice directamente la concentración con una segunda frecuencia de dosis, (3) la depuración de la droga y la vida media de eliminación no varía con los niveles séricos y (4) la concentración sérica de la droga aumenta o disminuye, exponencialmente, en función del tiempo con el aumento o la disminución, respectivamente, de la tasa frecuencia de dosis. Por otra parte, señala el autor, cuando se suspende el tratamiento con una droga de cinética lineal, la concentración sérica disminuye en más del 95% luego de 5 vidas medias de eliminación. En forma análoga, se requiere de un tiempo similar para alcanzar la concentración de equilibrio luego del inicio de una infusión constante de la droga.

Entre los fármacos con cinética no lineal, prosigue el especialista, la fenitoína es un prototipo. Las características de este tipo de drogas son las siguientes: (1) la concentración sérica en el equilibrio varía en forma no lineal con la frecuencia de dosificación. Específicamente, la concentración sérica aumenta más rápidamente que la frecuencia de dosis cuando la frecuencia de administración es incrementada y los niveles séricos disminuyen más rápidamente que la frecuencia de dosis cuando esta es reducida; (2) la concentración sérica a una determinada frecuencia de dosificación no predice directamente los niveles plasmáticos con otra dosificación; (3) la depuración de la droga varía inversamente con la concentración sérica y la vida media de eliminación se modifica directamente con la concentración sérica y (4) el tiempo requerido para alcanzar la concentración sérica en el equilibrio varía directamente con la frecuencia de dosificación y puede exceder, por lejos, el quíntuple de la vida media de eliminación con niveles séricos terapéuticos.

De acuerdo con el experto, el incremento de la concentración sérica de una droga con cinética no lineal conlleva a la saturación por sustrato de la enzima metabolizante, por lo que disminuye la depuración de la droga y aumentan las concentraciones séricas.

En las drogas con cinéticas dependientes del tiempo, como la carbamazepina, la depuración varía con el tiempo. Esta droga muestra una inducción enzimática durante las primeras semanas de administración. Las drogas con este tipo de cinética exhiben las siguientes características: (1) la vida media de depuración y la vida media de eliminación varían con el tiempo y (2) la concentración sérica varía con el tiempo aun cuando la frecuencia de dosificación se mantiene constante.

Importancia práctica

Rango terapéutico de la concentración sérica: este rango define las concentraciones séricas que se consideran pueden resultar eficaces y con una toxicidad aceptable. Por debajo de este límite, el paciente no responde adecuadamente y por encima, desarrolla efectos tóxicos. El rango terapéutico para distintas drogas es de 4 a 12 µg/dl para la carbamazepina, de 50 a 150 µg/dl paa el valproato y de 10 a 40 µg/dl para el fenobarbital, ejemplifica el autor.

Intervalo de dosis: como el cumplimiento de la terapia aumenta cuando disminuye la frecuencia de dosificación, las drogas antiepilépticas deben ser administradas con el mayor intervalo posible entre dosis. Los fármacos con vida media de 24 horas o más pueden ser administrados una vez por día sin salir del rango terapéutico de concentración sérica. Las drogas con vida media menor, en tanto, generalmente se administran con intervalos de dosis de una vida media.

Interacciones farmacológicas: con frecuencia, las drogas antiepilépticas son administradas en combinación con otros agentes y, por lo tanto, pueden experimentar interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas. Las primeras aparecen cuando 2 drogas, o más, compiten por la misma molécula receptora y la interacción puede ser agonística o antagonística según actúen de forma similar u opuesta. Como ejemplo, señala el autor, la lamotrigina aumenta los efectos tóxicos de la carbamazepina sin alterar la concentración plasmática de la droga madre o su metabolito epóxido carbamazepina. Las interacciones farmacocinéticas resultan de modificaciones en la absorción, distribución, biotransformación o excreción de una droga como consecuencia de la administración concomitante de otra. La carbamazepina, ejemplifica, es metabolizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 e inhibe a las isoenzimas 2C8/9/10; la fenitoína, en tanto, es biotransformada por las isoenzimas 2C8/9/10 e induce a la 3A4. Queda en claro que la administración simultánea de estas 2 drogas resultará en la inhibición del metabolismo de la fenitoína y la inducción del metabolismo de la carbamazepina.

Conclusión

Las drogas antiepilépticas poseen características farmacocinéticas diversas, señala el autor. La mayoría de estos compuestos sufre una biotransformación importante, presenta cinéticas lineales, poseen vidas medias que exceden la vida media de la actividad biológica y pueden interaccionar con otros fármacos.

Algunas, prosigue el autor, son excretadas sin modificaciones por el riñón, no están involucradas en interacciones farmacocinéticas y presentan cinéticas dependientes del tiempo. La caracterización de las propiedades farmacocinéticas de las drogas es importante para establecer el régimen terapéutico apropiado, calcular el tiempo que debe transcurrir hasta alcanzar concentraciones séricas en el equilibrio y predecir el riesgo de interacciones con otras drogas.

Ref : INET , ACT , NEURO , FARMA