GLIOTEN

TITULO : "Farmacocinética y Farmacodinamia del Enalapril en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Congestiva y en Pacientes Hipertensos."

AUTOR : Schwartz JB, Taylor A, Abernethy D y colaboradores.

CITA : Journal of Cardiovascular Pharmacology 7:767-776, l985.

REVISTA : [Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Enalapril in Patients with Congestive Heart Failure and Patients with Hypertension]

MICRO : Estudio farmacocinético y farmacodinámico del enalapril en pacientes con miocardiopatía congestiva y en hipertensos, en el que se destaca la importancia del metabolito activo MK 422.

RESUMEN

El maleato de enalapril (MK 421), recuerdan los autores, es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) cuyas propiedades antihipertensivas y efectos vasodilatadores en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) son objeto de investigación clínica en la actualidad. Luego de su administración oral, agregan, este agente requiere una transformación en el diácido MK 422 farmacológicamente activo, mediante desesterificación hepática. La eliminación del principio activo, agregan, se efectúa por vía renal. En el presente estudio se analiza la farmacocinética (Fc) y farmacodinamia (Fd) de dosis crecientes de enalapril en dos grupos: pacientes con ICC (que presentarían una reducción de los flujos sanguíneos hepático y renal), y pacientes hipertensos.

Métodos

Se trata, explican, de un estudio ambulatorio, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Todos los pacientes, agregan, fueron hospitalizados al menos l día antes del ensayo, y recibieron una dieta de 2 grs. de sodio luego de la admisión.

El grupo I se formó con 8 pacientes con ICC, 4 hombres y 4 mujeres, con edad promedio de 53.4 años. La ICC, informan, era idiopática en 6 enfermos, de causa isquémica en uno, y secundaria a valvulopatía cardíaca en el restante. La clasificación de la ICC según la NYHA (New York Heart Association) era Clase III en seis pacientes y Clase IV en dos.

Todos los enfermos recibían tratamiento, comentan, que se mantuvo durante el ensayo, y ninguno presentaba patología renal ni hepática significativa. Los autores determinaron el flujo sanguíneo hepático (FSH) mediante el clearance del verde de indocianina(VdI), y se administraron 2,5 mg de enalapril por vía oral. También se tomaron muestras plasmáticas y urinarias para las determinaciones de enalapril y MK 422, y se efectuaron controles del ritmo cardíaco y la presión arterial (PA). En días consecutivos, agregan, se administraron nuevas dosis de 5 y 10 mg de enalapril, y se repitieron los procedimientos de toma de muestras y recolección de datos, seguidos por una evaluación quinésica y registros de ecocardiografía bidimensional para cuantificar la fracción de eyección (FE) cardíaca.

Los integrantes del grupo II, en tanto, fueron cuatro hombres y una mujer con HA leve a moderada, con promedio de edad de 52.3 años, sin antecedentes de patología renal o hepática. Todos ellos recibieron una dosis constante de 50 mg diarios de hidroclorotiazida en combinación con enalapril. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria, detallan, para recibir 40 mg diarios de enalapril o 20 mg de la misma droga dos veces diarias; se administró placebo y se efectuaron evaluaciones de control en la víspera de la iniciación del tratamiento. Se tomaron muestras plasmáticas y urinarias, detallan, y se efectuaron monitoreos de la PA y del RC, con los mismos criterios seguidos para el grupo I. Además, añaden, se realizaron determinaciones de la actividad plasmática de renina (APR), de los niveles de aldosterona y de la actividad de la ECA, antes y después de las dosificaciones. Luego de un lapso de 3 semanas sin recibir medicación, amplían, los pacientes fueron readmitidos en el hospital para repetir las mediciones de control, administrar dosis únicas alternadas de las drogas y efectuar evaluaciones quinésicas y dinámicas.

Resultados

En los integrantes del grupo I el clearance de VdI presentó valores entre 2.1 y 5,8 ml/min, señalan los autores, y el flujo sanguíneo hepático osciló entre 3,9 y 11,2 ml/min. El promedio de las vidas medias de eliminación de enalapril, agregan, fue de 3,4 luego de una dosis de 5 mg, y de 5,8 a continuación de la dosis de 10 mg, y se correlacionaron en forma negativa con el flujo sanguíneo hepático. La excreción urinaria total de enalapril y MK 422, amplían, se incrementó con el aumento de la dosis. En la mitad de los pacientes de este grupo, señalan, la excreción urinaria de MK 422 presentó escasa correlación con los niveles séricos de la droga. La PA en posiciones erecta y supina, observan, no se alteró significativamente con dosis de 2.5, 5 o 10 mg de enalapril, presentando grandes variaciones. No obstante, destacan, el RC se incrementó en sincronía con el pico plasmático de MK 422, independientemente de las concentraciones de enalapril. La FE, agregan, no mostró cambios significativos con la administración de enalapril, tanto en reposo como en el ejercicio. Dos pacientes presentaron hipotensión postural sintomática, concluyen, luego de la administración de 5 mg de enalapril.

En los pacientes hipertensos que integraron el grupo II la vida media de eliminación del enalapril, comentan los autores, fue más corta que en el grupo I, independientemente de la dosificación. El clearance de enalapril y la vida media de eliminación del MK 422, agregan, no mostraron diferencias, pero la eliminación de ambas drogas fue más rápida que en el grupo I. La excreción urinaria de MK 422, amplían, aumentó con dosis crecientes, y se observó una correlación significativa entre la excreción urinaria y los niveles séricos de los sujetos hipertensos. Los niveles de PA en posiciones erecta y supina, detallan, se redujeron con dosis de 20 y 40 mg de enalapril; esta última dosificación también disminuyó las PA sistólica y diastólica, siendo menor la reducción con dosis de 20 mg. Estos cambios se asociaron a los niveles séricos de MK 422, destacan, pero no a los de enalapril. Con dosis de 40 mg de enalapril, especifican, la APR se incrementó proporcionalmente a la dosificación de la droga. A la inversa, indican, la actividad de la ECA se redujo marcadamente, y se mantuvo anulada. Con la dosificación progresiva, añaden, los niveles de aldosterona tendieron a decrecer, para luego estabilizarse. Con dosis de 20 mg de enalapril, concluyen, se observaron cambios similares a los descritos.

Discusión

En pacientes con ICC, observan, sería esperable una vida media de eliminación más prolongada para ambos agentes, en función de la reducción en el flujo sanguíneo hepático y renal. En el grupo 1 del presente estudio, señalan, con dosis de 5 a 10 mg de enalapril el clearance se redujo marcadamente y la eliminación fue más prolongada en comparación con el grupo 2, con dosis de 20 y 40 mg. Estos cambios en la Fc, destacan, explicarían la observación reciente de un comienzo de acción y efecto pico graduales en sujetos con ICC que reciben enalapril.

Inesperadamente, agregan, en ambos grupos se observó acumulación con dosis crecientes de esta droga. El tiempo requerido para alcanzar el nivel pico de MK 422, amplían, fue similar en ambos grupos, y en el grupo 2 estuvo en sincronía con el nivel pico de efecto hipotensor. En los pacientes con ICC, añaden, la excreción renal no siempre se asoció a la concentración sérica y la VME del MK 422 fue levemente más prolongada en este grupo. Se observaron aumentos del RC en ambos grupos, relatan, generalmente durante o inmediatamente antes del momento de concentración pico de la droga (grupos I y II), y del efecto hipotensor (grupo II). Con dosis de 40 mg de enalapril, indican, aumentó la APR y se anuló la actividad de la ECA en pacientes con HA. No se observaron cambios en la FE cardíaca, finalizan, con dosis únicas de enalapril, en concordancia con los hallazgos de otros autores.

Conclusiones

La reducción de la PA y el RC reflejo, resumen, se modifican con la administración de enalapril, correlativamente con los niveles séricos del metabolito activo MK 422. El clearance del enalapril y la eliminación del MK 422, agregan, fueron más lentos en pacientes con ICC que en hipertensos o sujetos sanos. Por ende, concluyen, pueden predecirse un comienzo más lento y una duración más prolongada del efecto de este agente en pacientes con ICC.

 Ref : INET , GLI , CARDIO , FARMA