UROLOGIA

 

TITULO: Tratamiento de las Infecciones Urinarias Bacterianas: Presente y Futuro

AUTOR: Wagenlehner F, Naber K

TITULO ORIGINAL: Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and Future

CITA: European Urology 49(2):235-244, Feb 2006

MICRO: El principal problema del tratamiento antibiótico de las infecciones urinarias es la aparición de resistencia, que puede evitarse con estrategias de prevención, desarrollo de nuevos antimicrobianos y vacunas, empleo de dosis óptimas y reducción de la cantidad de antibióticos administrados.

 

Introducción

Las infecciones urinarias (IU) se encuentran entre las enfermedades microbianas más prevalentes. En los EE.UU. representan más de 7 millones de consultas médicas al año. Además, el 15% de los antibióticos indicados para el tratamiento ambulatorio se destinan a las IU, con un costo anual mayor a mil millones de dólares. Las IU provocan más de 100 000 internaciones hospitalarias anuales, predominantemente por pielonefritis. Asimismo, representan al menos 40% de todas las infecciones intrahospitalarias y en la mayoría de los casos se relacionan con la presencia de catéteres vesicales. La bacteriuria nosocomial se manifiesta en hasta 25% de pacientes que requieren un catéter urinario por más de 7 días con un riesgo diario de 5%. Los patógenos están expuestos al ambiente nosocomial, con la consiguiente presión selectiva por antibióticos o sustancias antisépticas. Las IU intrahospitalarias (IUI) podrían constituir el mayor reservorio institucional de patógenos resistentes a antibióticos. Mientras que las IU extrahospitalarias (IUE) suelen no ser complicadas, casi todas las IUI lo son. Las IU complicadas se caracterizan por la presencia de alteraciones anatómicas, estructurales o funcionales del tracto urinario (stents, trastornos del flujo urinario, instrumentación del tracto urinario, litiasis, tumores o trastornos neurológicos), deterioro de la función renal por enfermedades parenquimatosas o nefropatías pre, intra o posrrenales o presencia de comorbilidades que deterioran el estado inmune (diabetes mellitus, insuficiencia hepática, inmunosupresión, cáncer, sida o hipotermia). Para una terapia antibiótica efectiva son importantes el espectro antibacteriano y los patrones de resistencia microbiana. La prevalencia de patógenos urinarios es diferente en las IU complicadas y no complicadas.

Objetivos del tratamiento de las IU

Las 2 metas más importantes para el tratamiento de IU complicadas y no complicadas comprenden: 1) la respuesta rápida y efectiva al tratamiento y la prevención de recurrencia en un paciente individual tratado; y 2) la prevención de aparición de resistencia a la antibioticoterapia en el ambiente microbiano o, al menos, prevención de incremento de la resistencia.

Actualmente existen 2 estrategias principales para el tratamiento farmacológico y la profilaxis de IU: la antibioticoterapia y las vacunas. Los antibióticos para el tratamiento de IU en adultos incluyen: beta lactámicos, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, trimetoprima-sulfametoxazol, fosfomicina, nitrofuranos, glicopéptidos y oxazolidinonas.

Los niveles de susceptibilidad antimicrobiana suelen calcularse en relación con la concentración alcanzada por el antibiótico en la sangre. Sin embargo, en el caso de las IU podrían tener mayor relevancia los niveles tisulares alcanzados en el parénquima renal, en la capa más profunda de la pared de la vejiga o en la próstata. Como estas concentraciones son difíciles de determinar en seres humanos, se consideran las concentraciones urinarias o los niveles de actividad antimicrobiana en orina para evaluar la actividad de un tratamiento antibiótico para la IU. Existe una amplia diferencia en la excreción urinaria de las diferentes fluoroquinolonas. La gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina y ofloxacina presentan una elevada excreción urinaria (> 75%). Se observa una tasa de excreción intermedia (40% a 74%) con ciprofloxacina, enoxacina y fleroxacina; y una baja tasa de excreción (< 40%) con gemifloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina y sparfloxacina.

La mayoría de las drogas con excreción elevada o intermedia se indican para el tratamiento de IU. Los resultados de estudios de fase III no sustentan el empleo de las fluoroquinolonas más recientes -gemifloxacina y moxifloxacina- para el tratamiento de estas infecciones. Actualmente, para el tratamiento de IU se considera tanto la concentración sérica como la excreción urinaria de los antibióticos. El principal inconveniente de las terapias antibióticas actuales es la emergencia y el rápido incremento de resistencia. La causa global del incremento de resistencia a antibióticos es la presión selectiva por las sustancias antimicrobianas en diferentes ámbitos, que conduce a la aparición de clones bacterianos resistentes a antibióticos y su distribución de acuerdo con las circunstancias médico-sociales modernas. Esta tendencia fue abordada en el pasado con la introducción de nuevos antibióticos. Sin embargo, el nivel de resistencia actual podría poner en riesgo la efectividad del tratamiento antibiótico en el futuro. La epidemiología de las bacterias resistentes a antibióticos varía de acuerdo con el tipo de infección, la especialidad médica, la región y el tiempo.

Respecto de las vacunas, en la actualidad se encuentran disponibles 2 tipos diferentes de agentes para la inmunización. Uno de ellos es un extracto bacteriano de administración oral que consiste en componentes inmunoestimulantes derivados de 18 cepas uropatógenas de E. coli. Los resultados de los estudios con esta vacuna demuestran su efectividad para la prevención de IU recurrentes. No obstante, no hay datos comparativos entre esta vacuna y los antibióticos en la prevención de este tipo de infección. La otra vacuna para la prevención de IU recurrentes es un extracto de bacterias derivado de cepas uropatógenas de E. coli, P. mirabilis, M. morganii, K. pneumoniae y E. faecalis que se aplica por vía intramuscular. Los resultados de un estudio en 41 pacientes mostraron una tasa de reinfecciones de 41% en 6 meses en comparación con 96% con placebo.

Por otro lado, el empleo de probióticos, principalmente lactobacilos, es útil tanto para la profilaxis como para el tratamiento de las IU. Se han obtenido resultados positivos sólo con el empleo de cepas bien caracterizadas. La administración profiláctica puede ser oral o intravaginal. Como tratamiento de las IU deben aplicarse dentro de la vejiga.

Estrategias futuras en el tratamiento de las IU bacterianas

Las bacterias presentan un amplio repertorio de diferentes mecanismos de resistencia. Los mecanismos inespecíficos, como la reducción de la permeabilidad o el eflujo, alteran la tolerancia a antibióticos en menor medida que los mecanismos específicos, como por ejemplo la inactivación del antibiótico. Por otra parte, los mecanismos inespecíficos también pueden inducirlos sustancias que no son antibióticos, como los salicilatos. Esto puede producir una resistencia de bajo nivel, con una ventaja de selección para las bacterias.

Para que puedan incluirse nuevas drogas en el tratamiento de las IU deben considerarse ciertos parámetros: cobertura del espectro bacteriano respectivo (para IU complicadas o no complicadas), actividad antimicrobiana en orina en un ambiente ácido y en uno alcalino y una excreción urinaria suficiente de la droga.

Los compuestos emergentes para el tratamiento de IU incluyen: daptomicina intravenosa (IV), tigeciclina (IV), cefazopran (IV), ceftobiprol (IV), doripenem (IV), ciprofloxacina de liberación prolongada (vía oral [VO]), balofloxacina (VO), garenoxacina (VO e IV), inhibidores de la dihidrofolato reductasa, inhibidores MurA, inhibidores de la bomba de eflujo bacteriana y conjugados de sideróforos y beta lactámicos.

Las enzimas líticas de los bacteriófagos (virus que infectan bacterias) digieren la pared celular de las bacterias para la liberación de la progenie de bacteriófagos. Estas enzimas se han empleado con buenos resultados en modelos animales para tratar infecciones bacterianas en sangre y mucosas. Los fagos y sus enzimas son altamente específicos para el patógeno y no alteran la flora normal. Estas nuevas estrategias antimicrobianas han mostrado interesantes resultados in vitro y sus efectos son alentadores, dado que involucran mecanismos de evolución altamente conservados que han demostrado ser eficaces en la naturaleza por millones de años.

Si bien la vacunación constituye -en teoría- la mejor estrategia para prevenir infecciones bacterianas, existen algunas dificultades respecto de la vacunación contra IU. Por ejemplo, las IU complicadas presentan un espectro bacteriano heterogéneo y, aunque E. coli suele ser el patógeno predominante en las IU no complicadas, en caso de infecciones recurrentes pueden hallarse diferentes cepas de E. coli. Un estudio clínico de fase II con vacunas vaginales mostró 45% de infecciones en las mujeres que recibieron inmunización en comparación con 89% de infecciones en aquellas que recibieron placebo.

P. mirabilis provoca IU complicadas en pacientes con catéteres permanentes y es difícil de tratar; la producción de ureasa conduce a la formación de litiasis y a la obstrucción del catéter. Los estudios in vitro con una vacuna MrpH han mostrado resultados promisorios.

Prevención de la emergencia de resistencia a antibióticos

El principal inconveniente del tratamiento de las IU es el desarrollo de resistencia. La prevención de la aparición de resistencia comprende varias estrategias: reducción del consumo de antibióticos, ciclado, nuevas estrategias de dosificación y combinación de 2 clases de antibióticos. Para reducir el consumo de antibióticos en el tratamiento de las IU se han desarrollado 3 estrategias basadas en resultados de estudios clínicos: 1) la bacteriuria asintomática no debe tratarse en general, con ciertas excepciones; 2) empleo de esquemas de tratamiento cortos en IU no complicadas con antimicrobianos adecuados; y 3) profilaxis con bajas dosis en IU recurrentes no complicadas, junto con el desarrollo de vacunas efectivas.

Existe una opinión compartida que señala que debe evitarse el abuso del empleo de un grupo de antibióticos que seleccione genes de resistencia similares, en especial para el tratamiento nosocomial. Por lo tanto, en general las guías recomiendan sustancias alternativas para permitir el ciclado de antibióticos. La tercera estrategia, aunque aún no ha sido probada clínicamente, se basa en el empleo de concentraciones de antibióticos que requieren las bacterias para obtener 2 mutaciones de resistencia concurrentes para el crecimiento. Esta concentración se ha denominado concentración para prevención de mutantes (CPM), dado que no se recupera ninguna colonia bacteriana resistente aun cuando se siembren altos números de bacterias. Las mutantes resistentes son seleccionadas exclusivamente dentro de un intervalo de concentración (ventana de selección de mutantes) que se extiende desde el punto en que comienza la inhibición del crecimiento, aproximadamente con la concentración inhibitoria mínima hasta la CPM. Si la dosis de antibiótico administrada es lo suficientemente elevada para eliminar a la población mutante, podría restringirse la selección de mutantes resistentes. Una idea al respecto consiste en disminuir la ventana de selección de mutantes mediante el desarrollo de sustancias apropiadas, como aquellas que reducen la CPM o las que bajan estas concentraciones de otras drogas, como inhibidores de la bomba de eflujo. Por lo tanto, las drogas con las características farmacocinéticas y farmacodinámicas más favorables deben emplearse como agentes de primera línea para preservar el potencial de una clase de droga específica y para conferir al paciente un esquema terapéutico óptimo. Por otra parte, la dosis de un antibiótico debe ser lo suficientemente alta como para alcanzar la CPM.

En ciertos casos puede ser difícil hallar antibióticos que puedan administrarse en dosis lo suficientemente altas como para prevenir la emergencia de resistencia. Esto suele suceder con M. tuberculosis, donde se recomienda la terapia combinada con antibióticos de diferentes clases. Para que aparezca la resistencia contra 2 antibióticos se requieren 2 mutaciones concurrentes, lo que es muy poco probable.

Conclusión

La desventaja principal de los tratamientos antibióticos actuales es la emergencia y el rápido incremento de resistencia. En general, la mejor estrategia para la infección es la prevención. En caso de IU recurrentes, la profilaxis con bajas dosis de antibióticos parece ser efectiva. Otras estrategias para combatir la resistencia comprenden el desarrollo de nuevos antimicrobianos y de vacunas, el empleo de dosis óptimas y la reducción de la cantidad de antibióticos administrados.

 

 Ref: UROLOG, INFECTO, CLMED