UROLOGIA 

 

TITULO : Visión Molecular de la Barrera Glomerular

AUTOR : Miner JH

TITULO ORIGINAL: [A Molecular Look at the Glomerular Barrier]

CITA : Nephron Experimental Nephrology 94:119-122, 2003

MICRO : La barrera glomerular es el freno físico al pasaje de moléculas del plasma a la orina. Está integrada por el endotelio glomerular, la membrana basal y el epitelio glomerular o podocitos.

Endotelio glomerular

Al igual que en el resto de la vasculatura, los capilares glomerulares están cubiertos en su superficie interior por el endotelio. Sin embargo, en esta localización, el endotelio tiene la particularidad de estar fenestrado, fenómeno que permite que el plasma entre en contacto con el otro componente de la barrera: la membrana basal glomerular (MBG). El origen de las células endoteliales, el control de su migración y la modulación de las comunicaciones son tres aspectos que han motivado enorme interés.

En relación con el primer punto, no hay duda de que el riñón en desarrollo contiene una población de angioblastos residentes que puede dar lugar a los capilares glomerulares. Sin embargo, los experimentos con trasplantes también sugieren que otras células (no procedentes del riñón del dador) también contribuyen a la formación de capilares.

Existen varios sistemas de receptores y ligandos que modulan este fenómeno. No obstante, uno de los más estudiados es el sistema del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y sus receptores. En los podocitos se expresan múltiples isoformas de los VEGF y los receptores son expresados por los angioblastos y las células endoteliales. Se considera que el VEGF actúa no sólo como factor de crecimiento sino también como inductor de diferenciación para las células endoteliales. La presencia de factores que interfieren con el VEGF (anticuerpos o receptores solubles) se asocia con trastorno importante de la vascularización glomerular durante el desarrollo y con proteinuria en los adultos.

Membrana basal glomerular

Es una membrana gruesa que yace entre el endotelio glomerular y el epitelio visceral (podocitos). En forma semejante a otras membranas basales, la MBG está integrada por laminina, colágeno tipo IV y proteoglicanos. La importancia de la MBG en la filtración glomerular se demuestra en organismos con deficiencias genéticas. En el hombre, en perros y en ratones cualquier mutación en genes que codifican cualesquiera de los tipos de colágeno tipo IV se asocia con glomerulonefritis hereditaria (síndrome de Alport, en el hombre) o una patología más leve que se conoce como enfermedad de la membrana basal delgada. La mutación experimental de la laminina b 2 en ratones se asocia con síndrome nefrótico congénito. Sin embargo, aún no se ha definido si los defectos alteran directamente la filtración o si las anormalidades moleculares y estructurales modifican el comportamiento del epitelio y los podocitos adyacentes.

La MBG es particularmente gruesa porque se forma por la fusión de dos membranas durante el desarrollo; una de ellas sintetizada por el endotelio y la otra producida por el epitelio. Trabajos recientes indican que ambas células aportan laminina, y probablemente también lo hagan los restantes integrantes de la MBG. La mutación en el gen de la laminina a 5 hace que la MBG se rompa; la glomerulogénesis se interrumpe y fracasa la vascularización. Las observaciones indican que la MBG no sólo es importante para el mantenimiento de la barrera de filtración sino también en la organización de la vasculatura de los glomérulos al aportar las señales necesarias para el ordenamiento adecuado de las células endoteliales, epiteliales y mesangiales. Las células mesangiales se adhieren a la MBG y mantienen el rulo de los capilares glomerulares al unirse a la porción globular de la laminina a 5 en la MBG mediante la integrina a 3b 1 y la glicoproteína de grupo sanguíneo Lutheran, un receptor para la laminina a 5, perteneciente a la superfamilia de inmunoglobulinas.

Epitelio glomerular/podocitos

Los podocitos, también denominados células epiteliales viscerales, reúnen características de células epiteliales y mesenquimáticas. Contribuyen con la síntesis y el mantenimiento de la MBG y extienden prolongaciones sobre ella que permiten la interacción con podocitos cercanos.

El conocimiento de la fisiología de los podocitos avanzó notablemente con la identificación de la mutación en el gen que codifica la nefrina (NPHS1) en pacientes con síndrome nefrótico congénito. La nefrina se expresa exclusivamente en los podocitos y se localiza en una estructura especializada: la hendidura diafragmática, esencial en el mantenimiento de los podocitos, justo por encima de la MBG. Más aun, se ha sugerido que representa el verdadero filtro glomerular. Ahora se sabe que la nefrina es un componente del complejo con localización en el área de la hendidura del diafragma: unión especializada entre podocito y podocito. El complejo también incluye CD2AP y podocina, ambas moléculas necesarias para una filtración glomerular adecuada. Se considera que la formación del complejo es esencial en la estabilización de la hendidura del diafragma y en su unión con la actina del citoesqueleto, también crucial en la filtración. Las mutaciones en el gen ACTN4, que codifica la a actinina 4, proteína de entrecruzamiento con actina, origina glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Más recientemente se identificó una familia de tres genes algo parecidos al de la nefrina. El primero en ser identificado fue el Neph1 que codifica una proteína en podocitos, necesaria en la filtración del glomérulo. Los ratones con mutaciones en este gen presentan síndrome nefrótico y mueren entre la primera y la octava semanas de vida.

Al igual que la nefrina, la Neph1 consiste en dominios extracelulares símil inmunoglobulina, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Los estudios con anticuerpos revelaron que la expresión de Neph1 se limita a los podocitos. Por microscopia electrónica se vio que la proteína se localiza en la hendidura diafragmática.

La evidencia experimental en términos de interacciones proteicas sugiere que el dominio extracelular de Neph1 interactúa con el de la nefrina y que el dominio intracitoplasmático de la Neph1 interactúa con el de la nefrina. Es posible que la nefrina y la Neph1 juntas se ensamblen en una estructura transmembrana estabilizada por las interacciones proteicas extracelulares e intracelulares. Aún no se ha definido la función de la Neph2 y de la Neph3/filtrina. En forma llamativa, las prolongaciones citoplasmáticas de los tres miembros de la familia son capaces de unirse a la podocina localizada en la hendidura del diafragma. También es posible que la Neph2 y la Neph3/filtrina compensen parcialmente la deficiencia de Neph1. La CD2AP interactúa con la nefrina y con la podocina y se asocia con la actina del citoesqueleto.

Conclusiones

A pesar del notable avance en la bioquímica, la biología celular y la genética molecular del glomérulo, continúa el debate en relación con el verdadero tamaño del filtro glomerular selectivo. Sin embargo, no hay duda de que los tres elementos que contribuyen a la función del aparato de filtración -células endoteliales, MBG y podocitos- deben estar intactos para asegurar la función normal del nefrón. La protección de los tres componentes frente a diferentes noxas es esencial para garantizar la función renal.

 

Ref : INET, SAMET, UROLOG