PSIQUIATRIA

 

TITULO: Analizan el Efecto de Algunos Antipsicóticos de Segunda Generación sobre el Metabolismo de la Glucosa

AUTOR: Haupt DW

TITULO ORIGINAL: Differential Metabolic Effects of Antipsychotic Treatments

CITA: European Neuropsychopharmacology 16(Supl. 3):149-155, Sep 2006

MICRO: La información en conjunto sugiere que, en términos generales, los antipsicóticos atípicos se asocian con un riesgo considerable de inducción de alteraciones del metabolismo de la glucemia, no siempre asociadas con el incremento del peso. Sin embargo, en este sentido, algunos de ellos (aripiprazol) parecen ser bastante más seguros.

 

 

Introducción

El mayor uso de los antipsicóticos atípicos en los últimos años permitió reconocer que pueden ocasionar trastornos metabólicos de importancia, como aumento del peso, diabetes y dislipidemia. En particular, estos efectos son preocupantes porque elevan sustancialmente el riesgo cardiovascular. Sin embargo, el perfil de toxicidad parece diferir de un fármaco a otro, diferencia que el autor revisó en esta ocasión.

Aumento de peso: no todos los antipsicóticos de segunda generación son iguales

La obesidad es un problema médico y para los sistemas de salud cada vez de mayor magnitud, de allí la importancia de conocer cuáles fármacos se asocian con mayor riesgo de inducir este trastorno. Asimismo, la prevalencia de sobrepeso y obesidad es muy importante en pacientes con esquizofrenia, una situación que complica aún más las decisiones terapéuticas. Los estudios a largo plazo mostraron que la olanzapina (en la dosis comúnmente utilizada de 15 mg por día) se acompaña del mayor incremento de peso al año de tratamiento (puede producirse hasta un aumento de 10 kg del peso corporal en este período). Dosis más bajas también inducen un incremento del peso más importante que el que se observa con otros antipsicóticos de segunda generación. En cambio, la risperidona y la quetiapina inducen menos aumento de peso, mientras que el aripiprazol y la ziprasidona parecen asociarse con un riesgo relativamente bajo. El incremento del peso y, en especial, el depósito intraabdominal de tejido adiposo generan resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, diabetes e hipertensión, factores que elevan el riesgo de enfermedad cardiovascular; además, ejercen un efecto desfavorable sobre la calidad de vida de los pacientes, en especial aquellos con esquizofrenia. Asimismo, el aumento de peso suele ser un determinante que motiva la interrupción de la terapia.

Varios estudios sugirieron que los cambios de peso inducidos por el tratamiento son los responsables principales de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa. De hecho, la diabetes y las alteraciones de la glucemia son más frecuentes entre pacientes tratados con antipsicóticos que inducen aumento de peso. No obstante, algunas modificaciones en el metabolismo de la glucemia aparecerían independientemente de la adiposidad.

Efectos metabólicos de los antipsicóticos de segunda generación

La información al respecto surge de fuentes muy diversas que aplican métodos científicos para identificar relaciones entre fármacos y efectos adversos en particular (suelen ser estudios que plantean una determinada teoría); incluyen las comunicaciones de casos, las series de casos y los estudios de observación no controlados: todos motivan una hipótesis o suposición con bastante fuerza. Por ejemplo, las comunicaciones de casos aislados fueron las primeras en sugerir que la diabetes mellitus tipo 2 y la cetoacidosis diabética eran más frecuentes en pacientes tratados con clozapina u olanzapina, en comparación con los que recibían quetiapina o risperidona. Sin embargo, este tipo de estudios no confirma la presunta asociación, sólo aportan la base para diseñar trabajos apropiados que permitan demostrar la hipótesis.

Los estudios retrospectivos tienen una fuerza metodológica algo superior, según la metodología y los parámetros de evolución que consideren. Por lo general, utilizan información a partir de bases de datos amplias con la finalidad de detectar una asociación entre el uso de antipsicóticos y la presencia de algún marcador de diabetes. Si bien la mayoría de las investigaciones de este tipo indicó que las drogas que ocasionan aumento de peso (olanzapina) elevan el riesgo de aparición de diabetes, en comparación con otros fármacos que inducen menos cambios en el peso o con la ausencia de terapia, por lo general tienen limitaciones importantes que complican la aceptación universal de los resultados.

Por último, los estudios clínicos controlados permiten evaluar la hipótesis planteada y son los que tienen mayor fuerza metodológica.

Valoración de la glucosa y del metabolismo de la insulina con los antipsicóticos de segunda generación

Para determinar con precisión la asociación entre el tratamiento con antipsicóticos y las alteraciones en el metabolismo de la glucemia es importante que se incorporen diversas pruebas metabólicas, cada una con distinta sensibilidad en términos de metabolismo de la glucosa y de la insulina; eéstas incluyen (desde las de menor hasta las de mayor sensibilidad/confiabilidad) la medición de la glucemia al azar, la determinación de los niveles de hemoglobina glicosilada, la glucemia en ayunas, el modelo de la homeostasis de resistencia de insulina (HOMA-IR), la glucemia posprandial, la prueba por vía oral o intravenosa de tolerancia a la glucosa, y el clampeo hiperinsulinémico-euglucémico. Todos estos métodos se utilizan cada vez más en trabajos que analizan los efectos adversos de los antipsicóticos. Por ejemplo, añade el autor, el modelo de la homeostasis es un método que permite determinar la resistencia a la insulina y la función de las células beta del páncreas en estudios epidemiológicos, mientras que el clampeo hiperinsulinémico-euglucémico se considera la herramienta estándar para conocer la secreción y la acción de la insulina; por lo tanto, es un parámetro de sensibilidad a la hormona.

Tratamiento antipsicótico y metabolismo de la glucosa: posibles efectos independientes de la adiposidad

Un estudio reciente con pocos pacientes sugirió que los trastornos en el metabolismo de la glucosa asociados con los antipsicóticos podrían ser, en parte, independientes de los cambios en el peso corporal. En el trabajo se utilizó una prueba modificada por vía oral de tolerancia a la glucosa para determinar los efectos de los antipsicóticos de segunda (clozapina, olanzapina y risperidona) y de primera generación (haloperidol y flufenazina) en comparación con controles. Todos los participantes eran semejantes en términos de edad y grado de adiposidad. El trabajo demostró niveles sustancialmente más altos de glucemia en ayunas y después de la sobrecarga en pacientes que recibían olanzapina o clozapina, en comparación con los tratados con antipsicóticos de primera generación o los no tratados. El cálculo de la resistencia a la insulina con el modelo HOMA-IR reveló un incremento considerable de la resistencia a la hormona en los sujetos que recibieron olanzapina y clozapina respecto de los tratados con antipsicóticos de primera generación; por otro lado, los cambios en sujetos asignados a risperidona fueron semejantes a los observados en los que recibieron fármacos de primera generación, aunque presentaron mayores niveles de glucemia. Los hallazgos mostraron que la olanzapina y la clozapina se asocian con efectos adversos sobre la regulación del metabolismo de la glucosa, diversos en gravedad e independientes de la adiposidad. Estas observaciones también avalan hallazgos previos que sugerían que las modificaciones en la resistencia a la insulina pueden aparecer incluso en ausencia de aumento del peso corporal, tal vez por efectos directos sobre la señalización, el transporte de glucosa o la función de las células beta.

Adiposidad: un factor metabólico esencial en el contexto del tratamiento con antipsicóticos y su relación con la sensibilidad a la insulina

En personas sanas, la obesidad visceral puede ocasionar aumento de la resistencia a la insulina y contribuir a la aparición de hiperglucemia y diabetes; sin embargo, ¿sucede lo mismo en pacientes con esquizofrenia? Los resultados de un estudio en este grupo demostraron que el índice de masa corporal predice fuertemente la sensibilidad a la insulina y confirmó que, en sujetos con esquizofrenia -al igual que en el resto de la población-, la adiposidad tiene efectos negativos sobre la sensibilidad a la insulina. Asimismo, los resultados preliminares de una investigación actualmente en marcha patrocinada por los US National Institutes of Health revelan que los pacientes psiquiátricos tratados con antipsicóticos son igual de sensibles a los efectos adversos de la adiposidad sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

Resistencia a la insulina y antipsicóticos atípicos

Una investigación que abarcó 269 pacientes internados por esquizofrenia asignados a tratamiento con olanzapina o ziprasidona mostró un incremento sustancial del peso, el índice de masa corporal, la insulinemia, los lípidos y la resistencia a la insulina en sujetos tratados con olanzapina aunque no en los que recibieron ziprasidona. Asimismo, aunque estos individuos mostraron cambios importantes en el peso y en la resistencia a la insulina, los niveles de glucemia en ayunas no se modificaron en forma considerable, un fenómeno que señala que la determinación de la glucemia en ayunas no es un método particularmente sensible para detectar alteraciones precoces en el metabolismo de los hidratos de carbono asociados con el tratamiento con antipsicóticos atípicos. De hecho, los pacientes pueden seguir con valores de glucemia normales hasta varios años después de que aparece la resistencia a la insulina.

Aumento del peso, síndrome metabólico y esquizofrenia

Mediante la aplicación de los criterios del síndrome metabólico (una agrupación de factores de riesgo que predispone a enfermedad cardiovascular) puede evaluarse en forma retrospectiva el efecto distintivo de los antipsicóticos de segunda generación.

El autor señala que el síndrome metabólico afecta al 39.4% de los pacientes con esquizofrenia, casi el doble de la prevalencia observada en la población general. Cada vez hay más indicios de que los antipsicóticos de segunda generación que inducen aumento del peso también se acompañan de mayor riesgo de síndrome metabólico. En un análisis post hoc de 602 pacientes tratados durante 26 semanas con placebo, aripiprazol u olanzapina se determinó la incidencia de aparición de síndrome metabólico (según los criterios modificados del National Cholesterol Education Panel III que considera a la circunferencia de cintura y cadera en lugar del índice de masa corporal) en asociación con el tratamiento con antipsicóticos. Se detectaron diferencias considerables en la incidencia acumulada del síndrome en relación con cada uno de los tratamientos: 20% en pacientes tratados con olanzapina, 13% en el grupo placebo y 8% en los asignados a aripiprazol, lo cual representa una reducción del 69% del riesgo relativo con aripiprazol en comparación con olanzapina. Un estudio más reciente también indicó que la ziprasidona se asocia con menor frecuencia de síndrome metabólico en comparación con olanzapina en tratamientos a corto plazo.

Consecuencias prácticas

El aumento de peso asociado con los antipsicóticos predice la aparición de resistencia a la insulina y mayor riesgo de hiperglucemia, dislipidemia y complicaciones relacionadas en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la información en conjunto también sugiere que algunos antipsicóticos modifican el metabolismo de los hidratos de carbono independientemente de las modificaciones en la adiposidad. Cualquiera sea el caso, los hallazgos manifiestan la importancia de prestar mucha atención a los posibles efectos metabólicos asociados con este tipo de terapia en pacientes particularmente vulnerables a presentar factores de riesgo cardiovascular.

 

Ref: PSIQ