PSIQUIATRIA

 

TITULO: Efectos del Tratamiento a Largo Plazo con Sertralina del Trastorno Depresivo Mayor en Niños y Adolescentes

AUTOR: Rynn M, Wagner K, Donnelly C y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Long-Term Sertraline Treatment of Children and Adolescents with Major Depressive Disorder

CITA: Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 16(1-2):103-116, Feb 2006

MICRO: La mejoría en los síntomas de depresión mayor en niños y adolescentes observada luego del período terapéutico inicial de 10 semanas sugiere un beneficio sostenido de la sertralina en el período adicional de 24 semanas.

 

 

 

Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) se asocia con morbimortalidad significativa y se estima que afecta a aproximadamente el 3% de los niños y hasta el 8% de los adolescentes. Puede alterar el desarrollo social y cognitivo normal. En general, los episodios de depresión mayor duran de 7 a 9 meses pero, con frecuencia, el trastorno se asocia con recaídas. Los episodios depresivos que se producen en la infancia y la adolescencia parecen aumentar el riesgo de depresión mayor en la adultez y el riesgo de enfermedades psiquiátricas comórbidas. Pocos estudios demostraron la eficacia terapéutica de los agentes antidepresivos en niños y adolescentes y datos escasos provienen de los grandes ensayos prospectivos. El objetivo del presente estudio consistió en evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del tratamiento con sertralina en un diseño de tipo abierto de 24 semanas de duración en niños y adolescentes con TDM que completaron 1 de los 2 períodos de 10 semanas de los ensayos a doble ciego y controlados con placebo sobre sertralina.

Métodos

El estudio fue de tipo abierto, de 24 semanas de duración y se llevó a cabo en 37 centros de los EE.UU. (n = 34), Canadá (n = 1), Costa Rica (n = 1) y México (n = 1). Los participantes fueron pacientes ambulatorios entre 6 y 18 años, de ambos sexos, con diagnóstico de TDM según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), que hubiesen completado 1 de los 2 períodos de 10 semanas de duración de los ensayos a doble ciego y controlados con placebo sobre sertralina. La inclusión en el estudio de extensión de 24 semanas se realizó en forma independiente del grado de mejoría o del grupo terapéutico asignado durante el ensayo de fase aguda. Los criterios de inclusión en los estudios de fase aguda abarcaron niños entre 6 y 17 años, con diagnóstico principal de TDM según los criterios del DSM-IV, evaluados por el Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime version (K-SADS-PL) y con síntomas moderados presentes por al menos 6 semanas antes de la primera visita de pesquisa.

La visita inicial del estudio de tipo abierto fue la visita final del ensayo a doble ciego de fase aguda de 10 semanas. Luego, los pacientes fueron evaluados al final de las semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 o al momento de la finalización temprana. El diseño a doble ciego de los estudios de fase aguda se mantuvo en el ensayo de tipo abierto.

No se permitió el uso de fármacos psicotrópicos, con la excepción de la utilización intermitente de difenhidramina o hidrato de cloral para dormir; tampoco el empleo de terapia cognitiva conductual. En la visita final de los estudios de fase aguda, que correspondió a la visita inicial del ensayo de tipo abierto, se realizó un examen físico, el control de los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y peso) y pruebas de laboratorio. Para participar en los ensayos, los pacientes no debían presentar anomalías en estas últimas pruebas.

En el inicio de los estudios de fase aguda, los niños fueron tratados con 25 mg/día de sertralina o placebo durante 3 días. Luego, la dosificación se flexibilizó a 50 a 200 mg/día, con incrementos bisemanales de acuerdo con el criterio clínico de respuesta y la ausencia de efectos adversos. En el comienzo de la fase de extensión de tipo abierto, todos los pacientes recibieron dosis iniciales de 50 mg/día de sertralina, independientemente de la dosis recibida luego de completarse el ensayo de fase aguda. Luego, se flexibilizó el esquema de dosis de acuerdo con lo antes descrito. No se permitió la administración 2 veces por día. Los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase aguda recibieron sertralina por primera vez en el estudio de extensión. La duración del tratamiento con sertralina fue de 34 semanas para los participantes tratados con la droga en el ensayo de fase aguda y de 24 semanas para aquellos que recibieron placebo.

El objetivo principal del estudio de tipo abierto consistió en evaluar la eficacia y tolerabilidad de la sertralina en niños y adolescentes con TDM durante 24 semanas de tratamiento. El criterio principal de eficacia fue la Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Otros criterios de eficacia abarcaron la Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) and Improvement (CGI-I), la Children's Global Assessment Scale (CGAS), la Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC) y el Pediatric Quality of Life Satisfaction and Ejoyment Questionnaire (PQ-LES-Q).

Se llevaron a cabo análisis adicionales sobre las tasas de respuesta y remisión mediante criterios diversos. Los pacientes que respondieron al tratamiento fueron definidos, en forma prospectiva, como aquellos que mostraron al menos 40% de disminución en los puntajes ajustados en la CDRS-R entre el estudio de fase aguda y el de extensión de tipo abierto. También se consideró la respuesta al puntaje en la CGI-I de 1 o 2 en la fase de tipo abierto. Se estimó que los participantes presentaron remisión cuando dejaron de cumplir los criterios para TDM según el K-SADS-PL al final del ensayo de tipo abierto. Como criterio adicional de remisión se utilizó un puntaje total en la CDRS-R de 28 o menos.

La aparición de efectos adversos se determinó en todas las visitas y fueron clasificados de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud. Los signos vitales fueron evaluados en cada una de las visitas, las pruebas de laboratorio a nivel inicial y al final de las semanas 6, 16 y 24 y se realizaron electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones al inicio y al final de la semana 24.

En cuanto a la metodología estadística, los puntajes iniciales y finales en las escalas en los estudios de fase aguda y de tipo abierto y los cambios entre los valores iniciales y finales (análisis de la última observación, LOCF [last observation carried forward]) fueron evaluados mediante estadísticas sumarias de acuerdo con la intención de tratar. Se informaron los valores de p, los desvíos estándar (DE) y los intervalos de confianza (IC). Para evaluar la existencia de una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de respuesta y remisión se empleó la prueba de McNemar.

Resultados

Doscientos noventa y nueve pacientes completaron los estudios de fase aguda y fueron elegibles para el ensayo de extensión de tipo abierto. De éstos, 226 fueron incorporados en el estudio de extensión, pero 5 no recibieron tratamiento. De los 221 pacientes (107 niños de entre 6 a 11 años y 114 adolescentes de entre 12 y 18 años), 62.4% completaron el ensayo. En total, 221 participantes fueron incluidos para el análisis de seguridad y 216 para el de eficacia. Al final del estudio, la dosis diaria media de sertralina fue de 109.9 mg/día (98.4 mg/día para los niños y 120.8 mg/día para los adolescentes). La mediana de la duración del tratamiento en estos grupos fue de 154, 150 y 157 días, respectivamente.

En el inicio del estudio de tipo abierto, los pacientes tratados con sertralina en el ensayo de fase aguda tuvieron puntajes totales significativamente más bajos en la CDRS-R: 35 (DE + ± 14.28, IC: 31.19, 38.72) comparado con un puntaje total medio de 39.5 (DE + ± 14.54, IC: 36.54, 42.54) en aquellos tratados previamente con placebo (p = 0.029). En comparación con los ensayos de fase aguda, ambos subgrupos mostraron una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas de depresión medidos en la CDRS-R al final del estudio de tipo abierto (sertralina/sertralina -35.4; error estándar [EE] + ± 1.81; IC: -39.98, -31.79; p < 0.001; placebo/sertralina -34.2; EE + ± 1.50; IC: -37.21, -31.28; p < 0.001). Se observaron mejorías similares en el puntaje de las escalas CGI-S (p < 0.001) y CGI-I (p < 0.001) entre los valores iniciales y finales del estudio de tipo abierto. El puntaje medio en la CGI-I al final del ensayo de tipo abierto fue de 1.7 (DE + ± 0.99), que indica que la mayoría de los pacientes presentaron una mejoría buena a muy buena en comparación con el puntaje al inicio del estudio de fase aguda. De igual forma, el puntaje medio en la CGI-S al final del ensayo de tipo abierto fue de 2.1 (DE + ± 1.16) comparado con un puntaje medio de 4.5 (DE + ± 0.64) al comienzo del estudio de fase aguda (media del cambio respecto del ensayo de fase aguda: -2.4; IC: -2.59, -2.25). Los niños tratados previamente con sertralina en los estudios de fase aguda mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la CGI-S (p = 0.016) y en la CGI-I (p = 0.023) en comparación con los pacientes tratados previamente con placebo.

Al final del estudio de tipo abierto, el 86% de los niños cumplieron los criterios de respuesta al tratamiento según la CDRS-R (análisis LOCF) y el 58%, los criterios de remisión de acuerdo con la misma escala (análisis LOCF). El 61% de los pacientes que no presentó remisión al final del ensayo de fase aguda lo logró terminado el período de 24 semanas del estudio de tipo abierto.

Los síntomas basales comórbidos de ansiedad medidos en la MASC fueron leves tanto en el ensayo de fase aguda como en el de tipo abierto. Al final del estudio de tipo abierto se observó una disminución media ajustada de 7.5 puntos (EE + ± 1.31; IC: -10.13, -4.96) respecto del puntaje al inicio del ensayo de fase aguda, con significación estadística (p < 0.001).

Se encontró una mejoría sustancial en el aspecto estadístico en los puntajes medios ajustados en la CGAS al final del estudio de tipo abierto en comparación con los valores iniciales del ensayo de fase aguda y los de tipo abierto. También se observaron cambios medios ajustados, estadísticamente significativos, entre los valores iniciales del ensayo de fase aguda y los últimos del estudio de tipo abierto en la PQ-LES-Q.

Se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en el 83.3% (184 de 221) de los participantes. En los análisis de fase aguda, las tasas fueron similares en los niños (82.2%), los adolescentes (84.2%) y en los pacientes tratados con sertralina (81.8%) o placebo (84.4%). En todos los casos, la mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados (94.3%); los eventos asociados al tratamiento, que se produjeron en más del 5% de los niños o adolescentes, incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior, faringitis, cefaleas, mareos, insomnio, vómitos, dolor abdominal, fatiga, gastroenteritis, lesión accidental, dolor, somnolencia, náuseas, síntomas gripales, erupciones cutáneas, excitación y bronquitis. Trece de 221 pacientes (5.9%) suspendieron el tratamiento debido a las reacciones adversas (niños 6.5%, adolescentes 5.3%); las más frecuentes y que llevaron a la interrupción de la terapia en más de un participante, incluyeron nerviosismo (n = 3) y vómitos (n = 2). No se detectaron casos de ideación suicida relacionados con el tratamiento con sertralina y no se notaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio o en el ECG, excepto en un paciente que debió suspender el tratamiento por aumento moderado en las transaminasas.

Discusión y conclusión

Según los autores, los resultados de este estudio de tipo abierto demostraron que la sertralina fue bien tolerada en los niños y adolescentes con TDM sin comorbilidad psiquiátrica grave. Se observó una mejoría significativa en la gravedad de los síntomas de depresión evaluada por los cambios entre los puntajes iniciales y finales en la CDRS-R, la CGI-S y CGI-I. La mejoría de los síntomas observada luego del período terapéutico inicial de 10 semanas del ensayo de fase aguda sugiere un beneficio sostenido de la sertralina en el período adicional de 24 semanas. Sin embargo, concluyen los expertos, la ausencia de un grupo control limita la capacidad de atribuir este beneficio sólo al fármaco.

 

Ref: PSIQ