PSIQUIATRIA

 

TITULO: Alternativas Terapeuticas Del Trastorno Bipolar

AUTOR: Lin D, Mok H, Yatham L

TITULO ORIGINAL: Polytherapy in Bipolar Disorder

CITA: CNS Drugs 20(1):29-42, 2006

MICRO: Análisis sobre las ventajas y desventajas de la combinación entre diferentes fármacos para el tratamiento de la manía aguda, la depresión bipolar aguda y la terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar.

 

Introducción y objetivos

El trastorno bipolar es una enfermedad crónica y recurrente. Los pacientes experimentan dificultades laborales e interpersonales a pesar del tratamiento convencional. Además, tanto el abuso comórbido de sustancias como el intento de suicidio son frecuentes, lo cual deteriora la calidad de vida. La remisión completa raramente se alcanza, si bien el tratamiento con litio o valproato puede mejorar el curso natural de la enfermedad.

La terapia con múltiples fármacos (TMF), con el objetivo de lograr un mejor control del estado anímico y disminuir la frecuencia de recaídas, es una práctica habitual. Sin embargo, la evidencia sobre su eficacia es limitada.

En el presente artículo se examinaron los datos recientes acerca de las estrategias terapéuticas de los distintos estadios del trastorno bipolar, con el objetivo de brindar un panorama sobre el empleo de la TMF en la práctica clínica.

Tratamiento de la manía aguda

Se demostró que la monoterapia de la manía aguda con litio, carbamazepina, valproato o antipsicóticos (AP) es efectiva. La eficacia del litio y del valproato para el tratamiento de la manía sería similar. En cuanto a la carbamazepina, en varios estudios se informaron buenos resultados. Sin embargo, la metodología aplicada en varios de los trabajos fue cuestionada. Tanto los AP típicos como los atípicos probaron ser efectivos, pero se prefiere la utilización de estos últimos por la ausencia de efectos adversos extrapiramidales (EAE). La eficacia de la terapia única con AP atípicos sería 2 veces superior en comparación con el placebo y, asimismo, similar con el litio y el valproato.

TMF

Combinación entre el litio o el valproato y los AP atípicos. Recientemente se sugirió el beneficio terapéutico de la combinación entre los AP atípicos y el litio o el valproato. Se obtuvieron resultados favorables respecto de los síntomas maníacos y depresivos mediante la combinación entre litio o valproato y olanzapina. Sin embargo, existió mayor propensión para abandonar el tratamiento debido a los efectos adversos, principalmente somnolencia, xerostomía y aumento ponderal.

En otro estudio se evaluó la combinación entre el litio, el valproato o la carbamazepina y la risperidona. Los índices de respuesta fueron elevados en comparación con la terapia única. Sin embargo, los pacientes tratados con carbamazepina tuvieron concentraciones séricas de risperidona menores en comparación con los que recibieron litio o valproato. El análisis post hoc demostró que, excepto para la carbamazepina, la combinación fue más efectiva para disminuir los síntomas maníacos y depresivos. Los EAE y el aumento de peso fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron terapia combinada. Sin embargo, no se hallaron diferencias en cuanto al índice de abandono del tratamiento.

En un estudio adicional realizado en pacientes bipolares que presentaban cuadros de manía o mixtos, la terapia combinada con risperidona o haloperidol y un estabilizante del estado de ánimo (EEA) resultó más efectiva que la terapia única. Los pacientes que recibieron haloperidol tuvieron una mayor incidencia de EAE.

Respecto de la quetiapina, la combinación con divalproex resultó más efectiva para la disminución de los síntomas maníacos en comparación con la administración de divalproex solo. No se hallaron diferencias significativas respecto de los EAE o el aumento de peso. Sin embargo, la combinación provocó sedación con mayor frecuencia. También se demostró el beneficio de la combinación de quetiapina con litio o valproato.

Combinación entre el litio y el valproato u otro antiepiléptico. Actualmente se aconseja la combinación entre 2 drogas de primera línea, como el litio y el valproato, cuando la terapia única con una de ellas no funciona. Resultados preliminares sugieren la seguridad y eficacia de la combinación, en especial en los pacientes cicladores rápidos.

La combinación entre el litio y la carbamazepina o el haloperidol resultó tener una eficacia similar para tratar los síntomas maníacos. Sin embargo, el cumplimiento del tratamiento combinado con carbamazepina fue dificultoso. Incluso se informaron casos de neurotoxicidad, especialmente en los pacientes con enfermedades preexistentes del sistema nervioso central. La combinación con haloperidol resultó en la aparición de numerosos EAE. La combinación entre carbamazepina y valproato también puede acarrear neurotoxicidad. El valproato inhibiría el metabolismo de la carbamazepina y, además, esta última puede inducir su propio metabolismo, así como el del valproato, que disminuye la concentración de ambas drogas y aumenta el riesgo de recaídas.

Tratamiento de la depresión bipolar aguda

A pesar de la morbimortalidad que acarrea la depresión bipolar, la investigación al respecto es limitada. En cuanto a la terapia única, el litio y la lamotrigina serían antidepresivos eficaces sin aumentar la incidencia de síntomas maníacos. Además, resultarían útiles en la prevención de las recurrencias depresivas. El valproato y la carbamazepina serían efectivos para la reducción de los síntomas depresivos, sin provocar switch maníaco o hipomaníaco, aunque los estudios al respecto son escasos. En cuanto a los demás antiepilépticos, la evidencia es aun menor.

La terapia antidepresiva única no fue evaluada sistemáticamente en los pacientes bipolares debido a la elevada incidencia de switch maníaco e hipomaníaco y de aceleración del ciclado que acarrea el empleo de antidepresivos tricíclicos (ATC) y de inhibidores de la monoamino oxidasa. No está claro el riesgo de la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de antidepresivos más nuevos.

Recientemente se demostró la superioridad de la quetiapina y de la olanzapina en comparación con el placebo en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. Sin embargo, la quetiapina tendría un efecto antidepresivo superior. Se necesitan estudios adicionales al respecto.

TMF

Antidepresivos. Aun mediante la combinación con un EEA, la administración de ATC produce con frecuencia switch maníaco o hipomaníaco. La combinación entre los antidepresivos más nuevos, como los ISRS y el bupropión, y el litio o un antiepiléptico, prevendría la aparición de síntomas maníacos. Por ejemplo, el bupropión sería tan efectivo como la desipramina al combinarlo con litio, valproato o carbamazepina, con una baja incidencia de síntomas maníacos. La combinación entre la paroxetina o la venlafaxina y un EEA tuvo una eficacia similar. Sin embargo, la venlafaxina se asoció con una incidencia más elevada de switch en comparación con la paroxetina.

En un estudio reciente se investigó la incidencia de switch que acarrea la administración de los nuevos antidepresivos. Un número significativamente mayor de pacientes que recibieron venlafaxina presentó switch maníaco o hipomaníaco en comparación con los tratados con sertralina o bupropión.

En un estudio previo se evaluó la administración de paroxetina o imipramina a pacientes que recibían litio. Sólo se observó un beneficio para los individuos con concentraciones subterapéuticas del EEA. Se observó switch maníaco en 3 pacientes tratados con imipramina. La paroxetina resultó ser un agente más seguro y mejor tolerado, en comparación con el agregado de un EEA adicional.

En otro estudio se evaluó la terapia combinada con EEA y paroxetina. Se obtuvo una reducción de los síntomas depresivos estadísticamente significativa, aunque clínicamente modesta. El agregado de risperidona o la combinación de risperidona y paroxetina no arrojaron resultados diferentes. Sólo se observó un episodio hipomaníaco con el agregado de paroxetina.

Antiepilépticos. Se comparó el agregado de un segundo EEA o de paroxetina al tratamiento con litio o valproato. Ambos grupos exhibieron una mejoría similar respecto de los síntomas depresivos. Sin embargo, la combinación de 2 agentes EEA resultó menos tolerada.

En otro estudio se concluyó que, en los pacientes con depresión bipolar refractaria, el agregado de lamotrigina al tratamiento con divalproex mejoraría el cuadro. Sin embargo, en 2 de 13 pacientes con depresión bipolar no refractaria, una erupción cutánea obligó a interrumpir la lamotrigina. Los autores de ese estudio recomendaron precaución, dado que en trabajos previos se informó que el divalproex aumentaría la concentración de lamotrigina, que llevaría a un riesgo elevado de erupciones graves. La combinación del litio con la carbamazepina también sería beneficiosa; sin embargo, este tratamiento no fue estudiado en profundidad.

AP. En un estudio se comparó la administración de placebo, olanzapina o la terapia combinada entre olanzapina y fluoxetina. Los pacientes tratados con olanzapina sola o combinada mostraron mejorías significativas de los síntomas depresivos. La terapia combinada resultó más efectiva que la monoterapia. No se observaron incidencias diferentes de switch maníaco entre los grupos. Además, se evaluó la administración de risperidona sola o combinada con paroxetina a pacientes bajo tratamiento con un EEA y se obtuvo un efecto antidepresivo similar al de la paroxetina combinada con un EEA.

Terapia de mantenimiento

Aun con el tratamiento adecuado, las recaídas en el trastorno bipolar son muy habituales. En un estudio reciente se sugirió una frecuencia superior al 75% durante los años siguientes al episodio agudo.

El papel de la terapia única durante la fase de mantenimiento fue estudiado en numerosos trabajos. La eficacia del litio se encuentra bien establecida aunque, debido a limitaciones metodológicas, seguramente sobreestimada. La tolerancia representa un obstáculo para el tratamiento.

En cuanto a los antiepilépticos, se evaluó la eficacia de la terapia única con valproato. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la prevención de recaídas entre el valproato, el litio y el placebo. La lamotrigina, no así el litio, resultó ser superior al placebo en la prevención de recaídas depresivas. En cambio, el litio sería superior en la prevención de las recaídas maníacas. No se observó lo mismo respecto de la lamotrigina. La carbamazepina sería más efectiva en pacientes con patrones atípicos de la enfermedad, como los pacientes cicladores rápidos. Sin embargo, los datos no son concluyentes.

La olanzapina, el único AP evaluado a doble ciego, resultó superior en comparación al placebo en la prolongación del tiempo de recaídas. Además, se observó superioridad respecto del litio en la prevención de las recaídas maníacas y en la adhesión al tratamiento, a pesar del significativo aumento de peso que provoca.

TMF

Olanzapina. Se realizó un estudio en pacientes que habían alcanzado la remisión en tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato que cursaban un episodio de manía aguda. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir terapia combinada o única con un EEA durante la fase de mantenimiento. No se detectaron diferencias significativas en cuanto a las recaídas. Al considerar solamente a los pacientes que alcanzaron la remisión en la fase aguda, la terapia combinada resultó más beneficiosa. Los índices de recaídas durante la fase de mantenimiento y los efectos adversos fueron similares para ambos grupos. Sin embargo, los pacientes que recibieron terapia única presentaron insomnio y aumento de peso con más frecuencia.

En cuanto a otros AP, la risperidona tendría una eficacia similar en la terapia de mantenimiento. Sin embargo, no existen estudios suficientes que los demuestren.

Antiepilépticos. En varios estudios de pequeña magnitud se sugirió la combinación entre el litio y los antiepilépticos. Se necesitan estudios adicionales para obtener conclusiones más sólidas. Se observó una menor probabilidad de recaídas afectivas mediante la combinación entre el litio y el valproato en comparación con la terapia única con litio. Sin embargo, la terapia combinada provocó, con más frecuencia, efectos adversos gastrointestinales, temblor, alteraciones cognitivas y alopecia.

En otro estudio se halló una mejor respuesta en los pacientes cicladores rápidos al combinar litio y carbamazepina, en comparación con la terapia única con cualquiera de los 2 fármacos. Además, se informó la efectividad y seguridad de esta combinación. También se señaló la efectividad de la combinación entre el valproato y el litio. Se necesitan estudios adicionales al respecto.

Enfoque clínico del empleo de múltiples fármacos en el trastorno bipolar

El objetivo del tratamiento de los pacientes bipolares debería ser la minimización de los síntomas y la optimización del funcionamiento psicosocial. Este es un propósito difícil de alcanzar mediante la terapia única o las intervenciones no farmacológicas aisladas. Los datos respecto de la TMF varían según la fase de la enfermedad.

Evaluación inicial

Para elaborar un plan terapéutico adecuado es imprescindible el análisis detallado de las comorbilidades clínicas y del tratamiento actual del paciente, dado que estas características influyen en la elección del fármaco a administrar. También debe evaluarse el empleo de sustancias que modifiquen el estado anímico, como la cafeína, el alcohol o los estimulantes. Es importante asegurar que el paciente se encuentre a salvo, ya que la incidencia de suicidio alcanza el 15%. Si es necesario, se procederá a hospitalizar al paciente.

Tratamiento de la manía

Ante un paciente con manía, hipomanía o un episodio mixto deben investigarse las posibles causas secundarias como la disfunción tiroidea o la esclerosis múltiple, entre otras. El tratamiento de las condiciones subyacentes permitirá, en ocasiones, la resolución de los síntomas. De ser necesario, se aplicarán las mismas medidas que se utilizan en el trastorno bipolar primario.

Los síntomas maníacos posteriores al inicio del tratamiento antidepresivo indicarían una predisposición para padecer trastorno bipolar. Los factores de riesgo para la manía inducida por los antidepresivos incluyen episodios depresivos tempranos, características atípicas u obsesivo compulsivas, psicosis o antecedente familiar de trastorno bipolar. El tratamiento consistiría en la suspensión del agente y, de ser necesario, la utilización de drogas de primera línea para el tratamiento de la manía como el litio, el valproato y los AP atípicos. Como terapia única pueden utilizarse en episodios leves a moderados. La administración de carbamazepina disminuyó debido a sus efectos adversos y a las interacciones farmacológicas. En cuanto a los episodios moderados a graves, la monoterapia puede ser inadecuada. El agregado de un AP atípico al tratamiento con litio o valproato favorece la disminución de los síntomas maníacos. El efecto es superior al del litio o el valproato solos. Se prefieren los AP atípicos a los típicos debido a su baja incidencia de EAE. La elección del AP se basará en el perfil de efectos adversos, dado que no existen estudios de comparación que permitan recomendar uno en particular.

En cuanto a otras combinaciones posibles para el tratamiento de la manía, en los casos refractarios la administración de un segundo EEA es, en general, bien tolerada. Debe tenerse en cuenta la evaluación de los efectos adversos.

Tratamiento de la depresión

En los pacientes bipolares, la depresión es un cuadro 3 veces más frecuente que la manía. Existe comúnmente una tendencia a la cronicidad y al suicidio durante esta fase de la enfermedad. Para diferenciar la depresión unipolar de la bipolar debe tenerse en cuenta el antecedente de manía o hipomanía, el comienzo temprano y los síntomas como la hipersomnia, la hiperfagia y el retardo psicomotor significativo. Debe preferirse un fármaco con pocas probabilidades de inducir un cuadro de manía o hipomanía, en especial en los pacientes con antecedentes de manía grave o refractaria al tratamiento. Los antidepresivos más nuevos, como los ISRS y el bupropión, pueden combinarse con un EEA en los pacientes con cuadros menos graves. El objetivo consiste en mantener la remisión de los síntomas depresivos con un riesgo mínimo de provocar un episodio maníaco.

El litio y la lamotrigina son drogas de primera línea para el tratamiento de la depresión bipolar ya que, además de sus propiedades antidepresivas, no aumentan el riesgo de manía y previenen las recaídas. La lamotrigina se recomienda especialmente en los pacientes con episodios depresivos recurrentes y cuadros maníacos poco frecuentes. Las dosis deben aumentarse en forma progresiva para minimizar el riesgo de erupciones cutáneas graves como la necrólisis epidérmica tóxica. El primer paso para el tratamiento debería ser la iniciación o la optimización del tratamiento con litio o con lamotrigina. Si los síntomas depresivos persisten puede realizarse un tratamiento combinado. Aunque no existe evidencia suficiente, puede agregarse un antiepiléptico, un antidepresivo u olanzapina. Si el paciente ya recibía un antiepiléptico, debe optimizarse su administración antes de agregar otro agente de primera línea. Debe tenerse en cuenta la conveniencia de administrar un fármaco que no aumente el riesgo de switch maníaco o hipomaníaco si se trata de un paciente con antecedentes de manía grave o refractaria. Las interacciones farmacocinéticas, entre otras precauciones, deben estar presentes cuando se combinan los agentes antiepilépticos.

En los pacientes con antecedentes de manía leve a moderada, el agregado de un antidepresivo al tratamiento con un agente de primera línea sería mejor tolerado que la combinación con un antiepiléptico. La monoterapia antidepresiva puede ocasionar episodios maníacos o hipomaníacos, por lo cual debe evitarse. Cuando se administre un antidepresivo en combinación con otro agente deben preferirse aquellos con menor probabilidad de provocar switch, como los ISRS o el bupropión. Los inhibidores de la monoamino oxidasa y la venlafaxina, entre otros antidepresivos, deben administrarse con precaución. Los ATC deben evitarse.

Respecto de los AP atípicos, se sugirió la combinación entre olanzapina y fluoxetina. La primera tendría un efecto protector respecto del switch maníaco. Por lo tanto, esta combinación sería un tratamiento de segunda línea efectivo para la depresión bipolar, en especial en los pacientes con características psicóticas. La combinación de un AP con litio o lamotrigina podría ser útil, aunque no fue estudiada en profundidad.

Si las estrategias de combinación no son útiles, deberá intentarse la sustitución de un antiepiléptico o de un antidepresivo por otro. Por último, debe tenerse en cuenta la terapia electroconvulsiva, especialmente ante la necesidad de obtener una respuesta rápida, dado que es uno de los tratamientos más efectivos tanto para la depresión unipolar como bipolar.

Mantenimiento

Durante los 6 meses posteriores a la remisión de un episodio agudo, los pacientes son especialmente susceptibles a presentar una recaída. La mayoría experimenta alteraciones aun con el tratamiento adecuado. Por lo tanto, son necesarias opciones más apropiadas para prevenir las recaídas. Existen pocos estudios sobre la combinación de fármacos en la terapia de mantenimiento. La respuesta de la TMF durante la fase de mantenimiento puede orientarse de acuerdo con la respuesta durante la fase aguda.

Con frecuencia, las terapias únicas difieren en la capacidad para prevenir los episodios maníacos en comparación con los depresivos. La combinación apropiada sería útil para lograr la prevención de ambos tipos de recaídas; por ejemplo, pueden combinarse el litio -efectivo para la prevención de las recaídas maníacas- y la lamotrigina, segura principalmente para las recaídas depresivas. La combinación del litio con un antidepresivo puede considerarse, en especial si el paciente respondió durante un episodio previo y tiene antecedentes de episodios maníacos poco frecuentes y leves y de episodios depresivos graves.

La olanzapina en combinación con la lamotrigina, el litio o un antidepresivo es bien tolerada y resulta útil para prevenir las recaídas maníacas. Según las recomendaciones actuales, los AP administrados durante un episodio agudo deben suspenderse una vez resuelto el mismo. Sin embargo, en investigaciones más recientes se comunicó la efectividad de la olanzapina como terapia de mantenimiento, a pesar del aumento de peso y de la somnolencia que ocasiona su administración.

El valproato también es una opción de primera línea para la terapia de mantenimiento. Dado su mejor perfil de tolerancia y seguridad, la droga tendría una efectividad similar al litio a pesar de que los estudios al respecto son ambiguos. El valproato puede administrarse con precaución en combinación con antidepresivos o AP atípicos.

La carbamazepina puede ser efectiva en combinación con el litio, en especial en los pacientes cicladores rápidos; también puede combinarse con valproato.

Conclusión

Con frecuencia se requiere un abordaje multidisciplinario que incluya el tratamiento con múltiples fármacos y la intervención psicológica para tratar a los pacientes bipolares. Se necesitan investigaciones adicionales para certificar la seguridad y la efectividad a largo plazo de las combinaciones farmacológicas. Por lo pronto, el manejo del trastorno bipolar requerirá criterio clínico, así como la incorporación de la información actualmente disponible.

 

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