PSIQUIATRIA

 

TITULO : Potencial Clínico de los Moduladores del Receptor GABA-B

AUTOR: Ong J, Kerr D

TITULO ORIGINAL: Clinical Potencial of GABA B Receptor Modulators

CITA: CNS Drug Reviews 11(3):317-334, 2005

MICRO: Los moduladores alostéricos exhiben ventajas terapéuticas sobre los agonistas convencionales de los receptores de la superfamilia de la proteína G. Estas ventajas, no sólo relacionadas con la tolerancia o las sobredosis sino también con la limitación de los sitios alostéricos, han hecho que se promueva el desarrollo de este tipo de fármacos, especialmente para el tratamiento de la adicción.

 

 

Introducción

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) y regula muchos procesos fisiológicos. Esta molécula activa 3 tipos de receptores farmacológicamente diferentes: GABAA, GABAB y GABAC. Los receptores GABAB pertenecen a la familia de estructuras acopladas a la proteína G.

En la actualidad se conoce que los moduladores alostéricos positivos presentan un potencial terapéutico importante. Hasta el momento, el único agonista clínicamente útil es el baclofeno, el cual, sin embargo, presenta efectos colaterales indeseables como tolerancia, sedación y alteraciones motoras conforme aumentan las dosis del fármaco. Este tipo de moduladores no tiene actividad intrínseca per se sino que potencian las acciones mediadas por el receptor GABAB e incluyen fármacos experimentales como CGP-7930 y GS-39783.

Las fenilalquilaminas derivadas del baclofeno, como la fendilina, son vasodilatadores coronarios y un derivado químico de ésta, 3-Cl,4-MeO-fendilina es el modulador más potente conocido de los receptores GABAB.

Farmacología

La fendilina pertenece a la clase de bloqueantes de calcio no selectivos y en el nivel celular inhibe los canales de calcio tipo L de las células musculares in vitro, así como la proteína que detecta los niveles del catión, la calmodulina. Además, se observó que moviliza calcio de las células tubulares renales al liberar el ión almacenado y activar su entrada extracelular. En un principio, se había observado que, merced a estas acciones moleculares, exhibía un efecto antianginoso. La vida media del fármaco es de aproximadamente 20 horas y sus niveles plasmáticos terapéuticos se encuentran entre 0.02 y 0.15 µg/ml. Los análogos fenilalquilamínicos de la fendilina son también moduladores alostéricos de los receptores que detectan el calcio extracelular (CaSR). Debido a que las fenilalquilaminas aumentan los niveles intracelulares de calcio a través de procesos que involucran la fosfolipasa C y el trifosfato de inositol (IP3), no sólo potencian las acciones mediadas por GABAB sino también una despolarización neuronal oscilatoria, característica de los agentes que actúan a través de estos mecanismos.

Utilidad clínica

Dadas sus acciones relajantes musculares, el baclofeno se ha utilizado para tratar la espasticidad durante los últimos 30 años. Mostró ser eficaz particularmente en la espasticidad causada por la esclerosis múltiple o por lesiones traumáticas de la médula espinal. No obstante, este fármaco se asocia a efectos colaterales de consideración, como sedación, mareos, somnolencia, náuseas, debilidad muscular, confusión mental y depresión respiratoria. Para eliminar estos efectos centrales, las drogas que modulan alostéricamente el receptor GABAB, al promover el aumento de la eficacia y afinidad de los agonistas por este receptor, han abierto la posibilidad de desarrollar fármacos más selectivos al actuar similarmente a otros moduladores como las benzodiacepinas.

Además, si el modulador posee una duración de acción más prolongada, una vida media más larga y atraviesa mejor la barrera hematoencefálica -con mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas-, los beneficios terapéuticos serán significativos. En este sentido, los receptores GABAB están relacionados con procesos como el dolor, la dependencia de drogas, la función cognitiva, la ansiedad, la depresión, el reflujo gastroesofágico, la epilepsia y la esquizofrenia.

En varios modelos animales, muchos antagonistas GABAB selectivos mostraron mejorar significativamente el desempeño cognitivo. Asimismo, estos receptores se distribuyen muy ampliamente en varias estructuras neuroanatómicas como el cerebelo, tálamo, cuerpo estriado, corteza motora sensorial y médula espinal, por lo que no sorprende que estén involucrados en procesos convulsivos, hiperalgesia, hipotermia, hiperlocomoción, alteraciones de la memoria y retraso del crecimiento.

Farmacoterapia de la drogadicción

Los estudios preclínicos evaluaron los efectos potenciales de los agonistas de los receptores GABAB para el tratamiento farmacológico potencial del abuso de alcohol, opioides, cocaína, heroína y nicotina. Se observó que fármacos como el baclofeno pueden promover la abstinencia o disminuir y modular los efectos de refuerzo de las drogas de abuso.

No obstante, el baclofeno y los fármacos análogos están asociados con efectos colaterales significativos, por lo que el interés se centra en los nuevos moduladores alostéricos como el CGP-7930 y GS-3783 que mostraron disminuir la autoadministración de cocaína en las ratas.

El baclofeno también fue estudiado en alcohólicos y se observó que en bajas dosis fue más efectivo que el placebo para inducir y mantener el período de abstinencia, disminuir la ingesta y suprimir los síntomas obsesivos y compulsivos de la búsqueda. También mostró ser efectivo para reducir la sintomatología del síndrome de abstinencia.

En estudios de microdiálisis, el baclofeno antagonizó la liberación de dopamina del núcleo accumbens provocada por nicotina, morfina y cocaína. Los receptores GABAB también están ampliamente distribuidos en el área tegmental ventral (VTA) que contiene neuronas dopaminérgicas que proyectan al núcleo accumbens y se considera que éste es el sitio de acción de los efectos antiadictivos del baclofeno. Se sabe que las propiedades de refuerzo de las drogas de abuso están mediadas por la activación del sistema mesolímbico dopaminérgico y se observó que esta actividad puede ser controlada por las drogas gabaérgicas.

El baclofeno también perimitió modificar las respuestas a la d-anfetamina y a la 3,4-metilén-dioximetanfetamina (MDMA), al disminuir los mecanismos de refuerzo de estas drogas. Sin embargo, la vida media corta del baclofeno lo hace un fármaco poco útil para el tratamiento de los cuadros de adicción, dado que debe ser administrado en 4 dosis diarias. Por esto, los moduladores con duraciones de acción más prolongadas pueden resultar preferibles al baclofeno. La fendilina, por ejemplo, tiene una vida media de 20 a 35 horas y podría resultar más adecuada como droga terapéutica.

Ansiedad y depresión

Es muy probable que los receptores GABAB participen en la regulación del comportamiento emocional, dado que se encontró un aumento de la expresión de estos receptores en el sistema límbico. En varios modelos animales de ansiedad, si bien el baclofeno mostró tener efectos ansiolíticos, estuvo limitado por los efectos adversos, por lo que se han postulado los moduladores del receptor GABAB como las herramientas terapéuticas más indicadas para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en los que este receptor se encuentre involucrado.

El modulador GS-39783 mostró ser activo en ratones y ratas, en las que se observó que el efecto ansiolítico persistió durante 21 días, sin mostrar tolerancia ni interacción con el alcohol. Este fármaco presenta, por otra parte, un perfil de seguridad superior al de las benzodiacepinas.

El GABA también ha sido vinculado con la depresión y su concentración disminuye el líquido cerebroespinal de los pacientes con depresión unipolar. Algunos experimentos sugirieron que los receptores GABAB podrían estar relacionados con esta enfermedad, pero los datos hasta el momento no son concluyentes.

Otras indicaciones clínicas

El baclofeno mostró efectos antinociceptivos en una variedad de neuralgias y neuropatías diabéticas. En los modelos animales, el fármaco demostró ser efectivo en el dolor agudo y crónico.

Otras indicaciones potenciales incluirían la epilepsia (en estudios con ratones knock out con deficiencia de subunidades B1, se observó un aumento de la hiperalgesia, excitabilidad y convulsiones), la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, así como algunos tipos de psicosis endógenas. El baclofeno demostró ser efectivo en el control de la relajación del esfínter esofágico inferior y el reflujo gastroesofágico.

Por último, los receptores GABAB1 y GABAB2 están presentes en las células beta pancreáticas, donde contribuyen con el control de la secreción de insulina. La inhibición de la liberación de insulina está mediada por la activación dependiente de la proteína G de la calcinerurina.

En conclusión, los moduladores alostéricos presentan ventajas terapéuticas sobre los agonistas convencionales de los receptores de la superfamilia de la proteína G. Estas ventajas, no sólo relacionadas con la tolerancia o las sobredosis sino también con la limitación de los sitios alostéricos, han hecho que se promueva el desarrollo de este tipo de fármacos.

Los compuestos derivados de la fendilina, los cuales potencian las acciones mediadas por los receptores GABAB constituirán un enfoque novedoso y útil para el tratamiento de una variedad de condiciones clínicas, particularmente la drogadicción.

 

Ref: PSIQ