PSIQUIATRIA 

 

TITULO: Hiperintensidades de la Sustancia Blanca en la Resonancia Magnética Nuclear Cerebral y Metabolismo de Restos Monocarbonados en Pacientes Ambulatorios no Geriátricos con Trastorno Depresivo Mayor (Parte I)

AUTOR : Iosifescu DV, Papakostas GI, Lyoo IK y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Brain MRI White Matter Hyperintensities and One-Carbon Cycle Metabolism in Non-Geriatric Outpatients with Major Depressive Disorder (Part I)

CITA: Psychiatry Research-Neuroimaging 140(3):291-299, 2005

MICRO: Estudio sobre la relación entre la aparición de hiperintensidades de la sustancia blanca cerebral en los pacientes relativamente jóvenes con trastorno depresivo mayor, los niveles bajos de folato y la hipertensión.

 

 

Introducción y objetivos

En el metabolismo de restos monocarbonados (MRM) están involucrados diferentes compuestos, como el ácido fólico, la vitamina B12 y la homocisteína. Un producto de este metabolismo es la S-adenosilmetionina, sintetizada a partir de la unión del trifosfato de adenosina y la l-metionina. Este último compuesto resulta de la metilación de la homocisteína por parte del metilentetrahidrofolato.

Según diversos estudios, muchos pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) poseen una alteración en el MRM. En varios de esos estudios se halló una concentración de folato anormalmente baja y se la comparó entre los pacientes con TDM e individuos sanos o pacientes con trastornos psiquiátricos diferentes del TDM. Además, se detectó una relación entre la elevación de la concentración de homocisteína y la depresión en la ancianidad. En otro estudio se informó la relación inversamente proporcional entre la concentración de vitamina B12 y la gravedad del cuadro depresivo en los pacientes no tratados.

Además, se halló con elevada incidencia la presencia de hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB) subcortical en pacientes ancianos con TDM. Este hallazgo condujo a la formulación de la hipótesis de la "depresión vascular", la cual correspondería a un subtipo de TDM caracterizado por la presencia de HSB definidas en la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral. Además, las HSB se relacionaron con la enfermedad cardiovascular y con los factores de riesgo cardiovasculares como la edad, el hábito de fumar, la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia. Según informan estudios neuropatológicos, las HSB subcorticales pequeñas reflejarían alteraciones ateroscleróticas y vasculares, las cuales se hallaron también en el TDM.

Paralelamente, en algunos estudios se sugirió que las alteraciones en el MRM, particularmente la hiperhomocisteinemia, se relacionarían con un aumento de la gravedad y la frecuencia de aparición de HSB en la ancianidad. Aún debe investigarse en profundidad la relación entre la disminución en la concentración de ácido fólico, los factores de riesgo cardiovasculares y el TDM. Si bien el aumento en la incidencia de HSB en el TDM es un tópico estudiado en la población anciana, los hallazgos en individuos más jóvenes aún no son claros.

El objetivo del presente estudio fue investigar la relación entre el MRM y las HSB en pacientes ambulatorios relativamente jóvenes con TDM. Además se realizó una comparación de las características de las HSB en el TDM entre pacientes con alteraciones en el MRM, aquellos que no las tenían e individuos sanos.

Pacientes y métodos

Participaron del presente estudio 50 pacientes ambulatorios con TDM, con edades entre los 18 y los 65 años. El diagnóstico de TDM fue realizado mediante entrevistas especialmente diseñadas y según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). El puntaje inicial en la Escala de Hamilton para la Depresión de 17 tópicos (HAMD-17) modificada, fue mayor o igual a 16.

Se excluyeron las mujeres embarazadas, aquellas con comportamiento infantil que no utilizaban un método anticonceptivo adecuado y a las que amamantaban. Tampoco se incluyeron pacientes con riesgo elevado de suicidio, con enfermedades graves o descompensadas, con antecedentes de trastornos mentales orgánicos, abuso de alcohol o sustancias durante el último año, esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos. También se excluyeron los pacientes con tolerancia anormal a múltiples drogas, a los que fueron tratados con otros psicotrópicos durante las 2 semanas previas a la detección sistemática, a los que padecían hipotiroidismo y a aquellos cuyo cuadro depresivo no respondió de manera adecuada a los tratamientos previos.

Además se incluyeron 35 individuos sanos para conformar el grupo de referencia. Todos los participantes pertenecían al Hospital General de Massachusetts.

Las imágenes se obtuvieron de acuerdo con una técnica metódica. Un especialista en neuroimágenes que no tenía acceso a los antecedentes de los pacientes examinó las HSB, las cuales fueron clasificadas de acuerdo con el sistema de Fazekas, que otorga puntuaciones desde 0 hasta 3 según la gravedad de las HSB. El compromiso se analizó según la ubicación predominantemente subcortical o periventricular. Con el objetivo de otorgar mayor fiabilidad a los resultados, otro investigador realizó una selección de imágenes adicional de acuerdo con los mismos criterios de inclusión. La concordancia entre los observadores fue del 87.1%.

Los niveles de folato fueron clasificados como bajos, cuando eran de 2.5 ng/ml o inferiores, o como normales. Asimismo, un nivel de vitamina B12 de 200 pg/ml o menos se consideró bajo, y cuando superaba este valor fue clasificado como normal. En cuanto a la homocisteína, los niveles se clasificaron como elevados si superaban los 13.2 µmol/l.

Se tuvieron en cuenta los siguientes factores de riesgo cardiovascular: edad mayor de 45 años para los hombres y mayor de 55 para las mujeres, antecedentes de tabaquismo durante los últimos 12 meses, historia familiar de enfermedad cardiovascular temprana, concentración de colesterol total mayor de 200 mg/dl, antecedentes de hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Resultados

En los pacientes con TDM, la edad promedio fue de 40.6 ± 10.3 años, y el porcentaje de mujeres del 34%. El puntaje promedio inicial en la escala HAMD-17 fue de 19.9 ± 3.9. La edad de inicio de la enfermedad fue 27.8 ± 11.3 y la duración promedio del episodio depresivo actual fue de 2.3 ± 2.3 años.

En cuanto a la incidencia de los factores de riesgo cardiovascular, el 22% tenía hipertensión, el 48% hipercolesterolemia, el 22% tabaquismo, el 16% historia familiar de enfermedad cardiovascular y el 2% diabetes mellitus. Los niveles promedio de folato, vitamina B12 y homocisteína fueron de 4.9 ± 3.9 ng/ml, 318.9 ± 127.1 pg/ml y 10.2 ± 4.4 µmol/l, respectivamente. Se detectaron niveles bajos de folato en el 26% de los pacientes, hiperhomocisteinemia en el 22% y disminución de los niveles de vitamina B12 en el 12%.

Respecto del grupo de referencia, la edad promedio fue de 39.2 ± 9.8 años y las mujeres representaron el 40% del total.

Según el análisis realizado, la gravedad de las HSB se relacionó con la edad, la hipertensión y la disminución en los niveles de folato. Los demás factores de riesgo cardiovascular, la hiperhomocisteinemia y la disminución de la concentración de vitamina B12 no se correlacionaron con la gravedad de las HSB. En cuanto a la gravedad de las HSB subcorticales, la relación fue similar. En cambio, el único factor de riesgo que se relacionó con la gravedad de las HSB periventriculares fue la edad.

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la incidencia de HSB, tanto subcorticales como periventriculares, entre los pacientes con TDM y los individuos sanos. Según el sistema de Fazekas, los pacientes con bajos niveles de folato tuvieron mayor puntaje que los individuos sanos. Tampoco se halló una diferencia estadísticamente significativa en la gravedad de las HSB periventriculares al comparar los individuos con niveles bajos y normales de folato. En cuanto a las HSB subcorticales, los pacientes con niveles bajos de folato tuvieron cuadros de mayor gravedad que los individuos sanos.

Discusión

Según refieren los autores, este es el primer estudio que evaluó la relación entre los niveles séricos de folato y la gravedad de las HSB en el TDM. Además, los pacientes incluidos fueron más jóvenes que los que participaron en estudios anteriores. De acuerdo con los resultados, existiría una asociación entre los niveles bajos de folato, la hipertensión y las HSB en el TDM. En aquellos pacientes relativamente jóvenes con TDM y niveles bajos de folato o hipertensión, se observaron casos más graves de HSB, en comparación con los pacientes con niveles normales de folato, normotensos o con los individuos sanos.

La disminución en los niveles de folato y la hipertensión actuarían independientemente sobre la gravedad de las HSB. Tampoco se halló una relación entre estas interacciones y otros factores como la edad, el sexo, la hiperhomocisteinemia, la disminución de los niveles de vitamina B12 o la presencia de factores de riesgo cardiovascular adicionales. La existencia de éstos tampoco tuvo influencia en el número o en la gravedad de las HSB.

Los cuadros más graves en los pacientes con niveles bajos de folato o hipertensión se observaron respecto de las HSB subcorticales. En cambio, no se detectaron diferencias en cuanto a la gravedad de las HSB periventriculares entre los grupos. Se postula un posible origen isquémico en las HSB, sobre la base de 2 hechos: en primer lugar, la diferencia en cuanto a la incidencia y la gravedad de las HSB entre los grupos fue mayor para las subcorticales; por otra parte, las HSB tienden a producirse ante la presencia de hipertensión arterial.

Según los autores, este fue el primer estudio en el cual se asociaron de manera independiente los niveles bajos de folato y la hipertensión con las HSB. De acuerdo con estudios previos, existiría una relación inversa entre los niveles de folato en la dieta y la aparición de enfermedad cerebrovascular. Además, en los pacientes con TDM, la etiología de las HSB sería isquémica, mientras que esto sucedería con una incidencia mucho menor en los individuos sanos. Además, otros mecanismos fisiopatológicos podrían estar involucrados. Por ejemplo, las alteraciones en la plasticidad neuronal y en la apoptosis también mediarían los efectos deletéreos de la disminución en los niveles de folato en el sistema nervioso central.

La depresión crónica podría ser una condición favorable para la aparición de hipertensión y para la disminución de los niveles de folato, mediante la hipercortisolemia y la nutrición deficiente, respectivamente. Sin embargo, los datos arrojados por el presente estudio no mostraron una diferencia significativa en las HSB entre los pacientes con TDM y los individuos sanos.

Sobre la base de los hallazgos del presente estudio se plantea el interrogante acerca del papel de la hipertensión y de la hipofolatemia en el tratamiento a largo plazo y en la profilaxis del TDM. En pacientes ancianos con TDM, se relacionó la mayor gravedad de las HSB con una respuesta escasa al tratamiento agudo y con resultados desalentadores a largo plazo. Además, la presencia de HSB subcorticales en pacientes ancianos se relacionaría con cuadros depresivos más graves, con mayor deterioro en el funcionamiento neuropsicológico y ejecutivo, así como con riesgo elevado para futuros cuadros demenciales. Si bien la gravedad de las HSB subcorticales en la población analizada en el presente estudio es menor a la informada en estudios realizados en pacientes ancianos, esta gravedad aparentemente aumentaría con la edad. Igualmente, la disminución de los niveles de folato y la hipertensión serían factores modificables para lograr una disminución en el riesgo de depresión, de resistencia al tratamiento antidepresivo y de alteraciones cognitivas. Se necesitan estudios adicionales al respecto.

Limitaciones del estudio

El sistema de evaluación de Fazekas no permitió la realización de un análisis morfológico detallado de las HSB, dado que es una escala de puntuación que se aplica al cerebro en general. Por lo tanto, la detección de las diferencias entre los pacientes y los individuos sanos fue limitada. Además, esta escala sólo permitió la evaluación de las HSB subcorticales y periventriculares. Por lo tanto, no se pudieron evaluar las HSB ubicadas en los ganglios basales.

El grado en el cual los resultados obtenidos pueden generalizarse a una población de pacientes depresivos más heterogénea no está determinado. La determinación de los niveles de folato en los glóbulos rojos hubiera sido más fidedigna. Además, la medición de colesterol total en lugar de las diferentes fracciones podría no reflejar el impacto real de este factor de riesgo cardiovascular.

Conclusión

La gravedad de las HSB en los pacientes con TDM relativamente jóvenes no resultó estadísticamente diferente de la hallada en los individuos sanos. Sin embargo, los pacientes con disminución en los niveles de folato o con hipertensión mostraron una gravedad significativamente mayor, que fue menor que la informada respecto de individuos de mayor edad. No obstante, estos factores de riesgo podrían ser modificados para prevenir los cuadros depresivos más graves, la resistencia al tratamiento y las disfunciones cognitivas.

 

Ref: PSIQ