PSIQUIATRIA

 

TITULO : Avances Recientes en el Desarrollo de Tratamientos para la Dependencia de Alcohol y Cocaína: Topiramato y Otros Moduladores de la Función del GABA o Glutamato

AUTOR : Johnson BA

TITULO ORIGINAL: [Recent Advances in the Development of Treatments for Alcohol and Cocaine Dependence: Focus on Topiramate and other Modulators of GABA or Glutamate Function]

CITA: CNS Drugs 19(10):873-896, 2005

MICRO : El topiramato tiene eficacia en el tratamiento de la dependencia alcohólica y del síndrome de abstinencia; en cuanto a la dependencia de la cocaína, los resultados de los estudios preliminares señalan la posibilidad de que se lo utilice como droga única o asociado con otros fármacos modulares del GABA o el glutamato.

 

 

Introducción

Los últimos avances en neurociencia refieren que la modulación de las proyecciones corticomesolímbicas dopaminérgicas constituye un mecanismo fundamental para el mantenimiento de la dependencia del alcohol y de las drogas de abuso de abuso; sin embargo, la terapéutica con agonistas dopaminérgicos no ha tenido eficacia, lo cual se debe al surgimiento de mecanismos de neuroadapatación, entre otros.

En la investigación sobre alcoholismo, el empleo de fármacos que modulan indirectamente la función corticomesolímbica dopaminérgica, mediante receptores serotonérgicos, opioides, glutamatérgicos o GABA, pareció más promisoria, pero los resultados terapéuticos obtenidos fueron modestos. En este contexto, el topiramato aparece como un tratamiento efectivo de la adicción al alcohol o cocaína.

Efectos de las drogas de abuso sobre las vías de refuerzo cerebrales

Las neuronas dopaminérgicas que proyectan sus conexiones desde el área tegmental ventral (VTA) al núcleo accumbens (NAc) y otras estructuras del cerebro anterior, como el estriado dorsal, median los mecanismos de refuerzo de las drogas de abuso como el alcohol y la cocaína.

Estudios bioquímicos han señalado que en seres humanos, las drogas de abuso incrementan los niveles extrasinápticos de dopamina en el sistema mesolímbico dopaminérgico.

La liberación de dopamina del NAc ocurre antes del consumo del alcohol o la cocaína, y su posterior presentación termina por reforzar la actividad de las vías mencionadas; esta liberación está modulada por una combinación de señales de entrada neuronales inhibitorias y excitatorias. Las aferencias glutamatérgicas excitatorias al NAc se originan en la corteza cerebral, amígdala e hipocampo, y transmiten información relacionada con el contexto, memoria y aspectos emocionales y fisiológicos asociados con el alcohol. Las aferencias inhibitorias del NAc provienen de las neuronas espinosas medianas gabaérgicas. La mayor parte de las neuronas del NAc y del estriado dorsal en su mayoría pertenecen a este último grupo. Además, las aferencias glutamatérgicas hacen sinapsis directas con las neuronas gabaérgicas, pero no con las dopaminérgicas. De hecho, las aferencias dopaminérgicas atraviesan el cuello de las espinas dendríticas para liberar dopamina en forma extrasináptica. Por lo tanto, la liberación de dopamina en el Nac posiblemente esté bajo el fuerte control inhibitorio de las neuronas gabaérgicas espinosas medianas.

Las neuronas del VTA también están moduladas por un conjunto de aferencias inhibitorias y excitatorias. Las interneuronas gabaérgicas inhibitorias están controladas por las proyecciones gabaérgicas inhibitorias provenientes del NAc y las aferencias glutamatérgicas excitatorias de varias estructuras límbicas. Contrariamente a lo que ocurre con el l NAc, sólo una pequeña cantidad de neuronas del VTA contienen GABA, y probablemente el tono dopaminérgico probablemente esté influenciado por las aferencias glutamatérgicas.

El consumo agudo de alcohol aumenta los niveles dopaminérgicos extracelulares del cerebro medio a través de la inhibición de las descargas de las neuronas gabaérgicas del NAc y VAT; de esta manera, se produce desinhibición de las neuronas dopaminérgicas del NAc y VAT.

Por otra parte, la administración el consumo agudo de cocaína tiene efectos directos sobre la dopamina corticomesolímbica, dado ya que inhibe la captación de ésta por los transportadores de las neuronas presinápticas, con lo que aumenta la transmisión neuronal dopaminérgica postsináptica.

En el nivel molecular, los fenómenos el fenómeno de aumento del "aprendizaje" o "sensibilización conductual" del proceso adictivo también están mediados por la dopamina.

El consumo crónico de cocaína y alcohol se diferencian en algunos aspectos. En el caso del alcohol, las interneuronas gabaérgicas del VTA se encuentran en un estado hiperexcitable, lo que posiblemente sea el resultado de la inhibición de la disminución de las neuronas gabaérgicas del NAc, la excitación de rebote posterior a la supresión aguda repetida de la descarga por el alcohol, y del aumento del tono glutamatérgico de otras estructuras límbicas.

Es posible, señalan los expertos, enunciar la hipótesis de que un fármaco que cause simultáneamente produce antagonismo de la función glutamatérgica y facilita la actividad gabaérgica puede ser útil para atenuar el consumo agudo de alcohol y cocaína, e incluso contribuir a su interrupción en el largo plazo.

Durante el episodio agudo se suprimiría la liberación extracelular de dopamina y durante la cronicidad los efectos antiglutamatérgicos reducirían la sensibilización neuronal; al mismo tiempo, que el aumento del GABA aseguraría la falta del fenómeno de rebote dopaminérgico.

Topiramato

Mecanismos de acción

Este fármaco tiene 6 mecanismos de acción reconocidos: 1) aumento de las corrientes inhibitorias mediadas por el receptor GABAA en sitios no benzodiazepínicos; 2) antagonismo de los receptores AMPA y kainato-glutamato; 3) inhibición de los canales de calcio tipo L y limitación de los sistemas de segundo mensajeros dependientes del calcio; 4) limitación de la despolarización y excitabilidad de los canales de sodio dependientes del voltaje; 5) activación de la conductancia del potasio; y 5) débil inhibición de las anhidrasas carbónicas tipos CA-II y CA-IV.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del topiramato es del 80% y posee tiene una vida media de 1.3-1.7 horas. La unión a proteínas es baja, y la mayor parte del fármaco es excretado sin cambios en la por orina sin cambios.

La droga tiene muy pocas interacciones con otros fármacos psicotrópicos; y las más relevantes son las que presenta con los fármacos antiepilépticos (el topiramato también tiene propiedades anticonvulsivas). Las concentraciones plasmáticas del topiramato se reducen un 17% en presencia de ácido valproico, cuya concentración, a su vez, también es disminuida en un 11% por el topiramato. La fenitoína disminuye la concentración del topiramato en un 50% y la de carbamazepina en un 40%. El topiramato aumenta las concentraciones plasmáticas de la metformina en un 18% y reduce las de digoxina en 12%. Las dosis de 200-800 mg de topiramato se han asociado con reducción descensos del componente estrogénico de los anticonceptivos. Asimismo, se ha informado que aumenta levemente los niveles plasmáticos del haloperidol y que reduce en un 12% la concentración del l litio en un 12%.

Usos del topiramato

En los EE.UU., Canadá, Australia y el Reino Unido el topiramato está aprobado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia. En los EE.UU. posiblemente sea aprobado para el tratamiento de la migraña. También se analizan sus aplicaciones usos en diabetes mellitus y obesidad, trastornos por estrés postraumático, por atracones, juego patológico y por abuso de substancias.

Seguridad y tolerabilidad

La mayor parte de los efectos adversos observados con el topiramato son de carácter leve a moderado; el más frecuente es la parestesia, generalmente transitorias. También se han informado que produce alteraciones den la memoria nominativa (nombres propios) y disminución de la concentración y atención. Todos estos efectos pueden revertirse con la disminución de la dosis del fármaco.

El topiramato se ha asociado con la presentación de numerosos efectos adversos raros, como; entre ellos, 86 casos de glaucoma de ángulo estrecho agudo secundario; este cuadro se resolvió con la discontinuación de la administración del fármaco.

Al inhibir la anhidrasa carbónica, la pérdida de bicarbonato puede producir acidosis metabólica (incidencia del 0.3%), por lo que se recomienda el monitoreo hidroelectrolítico en pacientes susceptibles a esta condición, como los enfermos renales, los que siguen dietas cetogénicas o los medicados con otros fármacos inhibidores de la anhidrasa carbónica. También se observa existe un incremento de la probabilidad de formación de cálculos renales. Otro efecto raro es la oligohidrosis (disminución de la sudoración) asociada con hipertermia, especialmente en niños.

Efectos del topiramato en la abstinencia de alcohol y cocaína

Alcohol

El topiramato disminuiría la hiperexcitabilidad neuronal gabaérgica del VTA, al aumentar el tono gabaérgico de las aferencias provenientes del NAc y de las interneuronas (también gabaérgicas) del VAT, además de disminuir la sensibilización neuronal por el bloqueo de los receptores AMPA y los canales de calcio tipo L.

Por lo tanto, es esperable que el fármaco normalice la actividad neuronal gabaérgica del VTA --auún cuando se suprima la liberación de dopamina- se suprima-, debido a que el topiramato atenuaría el aumento de las aferencias excitatorias glutamatérgicas y facilitaría las señales inhibitorias del GABA al NAc.

Además de reducir la sensibilización neuronal gabaérgica del VTA, el topiramato estabilizaría la hiperexcitabilidad neuronal al bloquear los canales de sodio y aumentar la conductancia del potasio.

Además, la abstinencia de alcohol se asocia con hipersensibilidad del locus coeruleus y la liberación de noradrenalina, efecto relacionado con la ansiedad que caracteriza al estado de abstinencia.

Cocaína

Además de los efectos propuestos para las acciones durante la abstinencia de alcohol, en la abstinencia de la cocaína el topiramato disminuiría la sensibilización glutamatérgica; y la combinación del antagonismo glutamatérgico y la facilitación gabaérgica atenuarían la liberación de dopamina corticomesolímbica extracelular.

La suspensión brusca del consumo de cocaína puede asociarse con una hipofunción corticomesolímbica dopaminérgica, lo cual y esto clínicamente puede traducirse clínicamente en disforia o síntomas depresivos.

No obstante, el topiramato podría aumentar en el hipotálamo la inmunorreactividad del NPY y la de simil galanina; estos efectos han sido relacionados con los efectos antidepresivos de la terapia electroconvulsiva. El topiramato ha demostrado alguna eficacia en asociación con asociado al bupropión para el tratamiento de los síntomas depresivos de la depresión bipolar.

Estudios clínicos

Eficacia clínica del topiramato en el tratamiento de la dependencia del alcohol

Un estudio aleatorizado, efectuado a doble ciego y controlado con placebo, mostró que, durante el curso del tratamiento, el topiramato (en dosis de hasta 300 mg/día) fue significativamente más efectivo que el placebo en la reducción del consumo y del comportamiento de búsqueda (craving), y con un buen perfil de seguridad.

Estudios preliminares para determinar la eficacia clínica en el tratamiento de la dependencia de cocaína.

Un estudio abierto de 6 semanas de duración realizado en pacientes con diagnóstico (según el DSM-IV) de dependencia de cocaína y alcoholismo demostró la eficacia del topiramato en el tratamiento de para tratar estos pacientes. Conjuntamente junto con otro estudio piloto, los datos preliminares muestran que el topiramato es eficaz y seguro para tratar la dependencia de la cocaína.

Utilidad de otros moduladores del GABA o de la función glutamatérgica para el tratamiento de la dependencia alcohólica

Acamprosato

Este fármaco es un antagonista de los receptores NMDA que disminuiría en el largo plazo la sensibilización neuronal asociada con el alcoholismo; así en el largo plazo con lo que reduciría el comportamiento de búsqueda asociado con la interrupción del consumo y la recaída en la enfermedad. En este último aspecto, el fármaco fue eficaz con la administración asociada mostrado ser más eficaz asociado con el antagonista opioide naltrexona.

Baclofeno

Esta droga tiene como mecanismo de acción el agonismo del receptor GABAB; este efecto ha sido asociado con la reducción de la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro medio, con lo cual se reducirían los mecanismos de refuerzo por el alcohol. Estudios realizados en animales mostraron que el baclofeno suprime la ingestión voluntaria de alcohol, el efecto de la privación del mismo y la estimulación de su consumo inducido por la morfina.

Carbamazepina

Su eficacia para el tratamiento del síndrome de abstinencia por alcohol parece relacionarse con la capacidad del fármaco para bloquear los canales de sodio activados por voltaje. Un estudio clínico aleatorizado, efectuado a doble ciego, mostró que la droga tuvo la misma eficacia que el lorazepam en la disminución de la gravedad de los síntomas por abstinencia de alcohol. Sin embargo, su uso se encuentra limitado debido a sus marcados efectos adversos y a las interacciones con otros psicofármacos.

Gabapentina

Este análogo del GABA atraviesa la barrera hematoencefálica y no se une a los receptores GABA. En el largo plazo inhibe a la GABA transaminasa, con lo que aumenta la biodisponibilidad del GABA. El mecanismo de acción de la gabapentina podría estar relacionado con la potenciación de la inhibición mediada por el GABA y quizá, posiblemente, s la inactivación de canales de sodio.

Algunos informes y estudios de casos han dado cuenta de han referido la utilidad potencial del fármaco para el tratamiento de tratar los síntomas por abstinencia alcohólica; no obstante, , pero un estudio reciente efectuado a doble ciego reciente no mostró superioridad frente al placebo.

Oxibato de sodio

Esta molécula comparte algunas propiedades farmacológicas con el alcohol y podría suprimir su consumo al disminuir la excitación glutamatérgica cerebral media de las neuronas dopaminérgicas.

Sin embargo, su utilidad estaría limitada por su potencial como debido a que puede convertirse en una droga de abuso.

Acido valproico

Tiene múltiples mecanismos de acción; entre ellos, como el aumento de la síntesis del GABA, de su liberación y de la potenciación de las respuestas gabaérgicas postsinápticas, además del bloqueo de los canales de sodio. Algunos estudios han mostrado su eficacia en el tratamiento de los síntomas por abstinencia alcohólica, aunque son necesarios otros que trabajos que incluyan un número mayor número de pacientes.

Vigabatrina y otros GABA miméticos

La vigabatrina es una inhibidor de la GABA transaminasa, con lo que aumenta los niveles de esta molécula en el cerebro. Este e, efecto que inhibiría la actividad corticomesolímbica dopaminérgica. En modelos animales, el fármaco disminuyó la ingestión de alcohol.

 

Utilidad de otros moduladores del GABA o de la función glutamatérgica para el tratamiento de la dependencia de la cocaína

Muy pocos de estos compuestos han sido estudiados sistemáticamente en los seres humanos.

Si bien los estudios preclínicos muestran que acamprosato tiene cierta utilidad en animales, este resultado no ha sido no se la ha observado en los pacientes dependientes.

Los estudios preclínicos también muestran que el baclofeno puede disminuir los efectos de reforzamiento y abuso; los resultados de un estudio preliminar en seres humanos comunicaron la que hubo menor consumo de cocaína, cuantificado por el descenso en los niveles urinarios de benzoilecognina, su principal metabolito principal.

Entre los antiepilépticos, el más estudiado ha sido es la carbamazepina; un metaanálisis mostró que no hay datos que sustenten el uso clínico de este fármaco en el tratamiento de la dependencia de cocaína.

Según lo sugieren los informes preliminares de un estudio abierto y de series de casos sugieren que, la gabapentina y vigabatrina podrían ser útiles en el tratamiento de este síndrome.

Asimismo, un estudio pequeño mostró que el ácido valproico puede reducir el consumo y búsqueda de cocaína. La tiagabina también mostró ha mostrado alguna cierta eficacia en los pacientes dependientes tratados con metadona.

Conclusiones

La eficacia del topiramato no se ha limitado al tratamiento de la dependencia alcohólica sino que también incluye al síndrome de abstinencia.

En lo que se refiere a la dependencia de la cocaína, los resultados de los estudios preliminares son alentadores; actualmente se analiza su empleo utilidad como droga única o asociada con otros fármacos modulares del GABA o glutamato.

 

 

Ref: PSIQ