PSIQUIATRIA

 

TITULO : Síntomas Neuropsiquiátricos del Síndrome del X Frágil. Fisiopatología y Farmacoterapia

AUTOR : Tsiouris JA y Brown WT

TITULO ORIGINAL: [Neuropsychiatric Symptoms of Fragile X Syndrome. Pathophysiology and Pharmacotherapy]

CITA : CNS Drugs 18(11):687-703, 2004

MICRO : No existe un tratamiento definitivo ni curación para estos pacientes; el desarrollo en farmacología molecular podría aportar algunas soluciones.

 

Fisiopatología del síndrome del X frágil

Prevalencia. El síndrome del X frágil, la principal causa hereditaria de retardo mental atribuible a una anomalía genética específica, es más frecuente y grave en los varones. Estos pueden tener la mutación genética del X frágil sin manifestación clínica, conocida como premutación. Aproximadamente 1 de cada 300 mujeres heredan esta premutación y son portadoras.

Genética. La forma común de este síndrome presenta un defecto en un gen, el FMRI, que se localiza en el brazo largo del cromosoma X. La forma común del síndrome es causada por una mutación en la triple repetición citosina-guanina-guanina en el gen. La proteína producto de este gen parece participar en el desarrollo normal del cerebro y la plasticidad sináptica. La transmisión es dominante. Si una mujer es portadora de la premutación, tanto sus hijos como sus hijas tienen riesgo de verse afectados por este síndrome o de transformarse en portadores de la premutación. Con cada embarazo, habrá un 50% de posibilidades de transmisión del síndrome del X frágil a través de la madre portadora de la premutación. Los hombres que heredan la premutación cromosómica se denominan varones no penetrantes. Estos no muestran el cromosoma X frágil en su sangre; de esta manera, habitualmente no tienen retardo mental ni manifestaciones clínicas del síndrome. El gen FMRI está localizado cerca del extremo del brazo largo del cromosoma X a nivel de la banda Xq28.3. Las pruebas de diagnóstico prenatal mediante técnicas genéticas son muy confiables.

La prueba del DNA para el diagnóstico del síndrome del X frágil incluye 2 técnicas complementarias. La primera es una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la segunda es una técnica de Southern blot genómico. El diagnóstico prenatal incluye el estudio de una muestra de vellosidades coriónicas alrededor de la décima semana del embarazo, o la amniocentesis en la semana 16. Las células fetales obtenidas por cualquiera de estos métodos son evaluadas a través de las técnicas de DNA descritas para la búsqueda de la mutación correspondiente.

Características físicas. A diferencia de lo que ocurre con otros trastornos genéticos, algunos varones afectados por el síndrome del cromosoma X frágil pueden no tener características atribuibles al síndrome, en tanto que otros tienen rasgos faciales y testiculares característicos. Estos incluyen una cara alargada y angosta, distancia entre ojos corta, gran arcada palatina y mayor tamaño de las orejas. Un aumento del tamaño testicular, conocido como macroorquidia es frecuente y particularmente notable después de la pubertad. Del 15% al 20% de los varones afectados presentan convulsiones, que pueden controlarse con la terapia anticonvulsiva habitual. Las mujeres portadoras del X frágil son físicamente normales, pero aquellas en las que el gen se expresa tienen anomalías parecidas a las de los varones, con problemas motores y del lenguaje.

Trastornos cognitivos y del comportamiento según la mutación. Se diferencian según el grado de mutación genética. Un 50% de las portadoras suele tener fobia social y trastornos de ansiedad y afectivos, que suelen aparecer durante la adolescencia. El tipo de mutación del FMRI se asocia con la frecuencia de trastornos psiquiátricos y desórdenes de la personalidad. Tanto la frecuencia como la gravedad de los trastornos psiquiátricos se incrementan en aquellas mujeres con una mutación total en comparación con mujeres normales o con madres de niños autistas. De manera similar, un 23% de las mujeres con una mutación total presentan una personalidad esquizoide mientras sólo la presentan un 10% de las mujeres con la premutación y un 3% de los controles. La hiperactividad, cuando está presente, no suele ser un problema mayor en mujeres con mutación total. Aproximadamente un 50% a 70% de las mujeres con una mutación cromosómica total tienen un IQ en el rango limítrofe o de retardo mental. Los varones con una mutación total presentan hiperactividad, movimientos estereotipados y un discurso inusual. A edad temprana, los niños exhiben una mirada evasiva, sensibilidad al ruido y al gusto de diferentes comidas, un discurso perseverante o repetitivo, temblor de manos, y otros movimientos estereotipados. Presentan también una gran cantidad de trastornos de la personalidad y para el contacto social, con una grave disminución del coeficiente intelectual, con déficit que varían según el grado de mutación genética.

Problemas relacionados con el temperamento y el comportamiento. El comportamiento de los niños con el síndrome del X frágil es producto de la interacción entre el genotipo y el medio ambiente. Según algunos estudios, el temperamento puede asemejarse al de los niños hiperactivos o al de los autistas; característicamente presentan berrinches, agresividad y autoagresiones, los cuales se acentúan con la edad.

Hipersensibilidad a los estímulos e hiperexcitabilidad. Tienen intolerancia a los ruidos, los olores y gustos fuertes y a algunos estímulos táctiles. Es característica la mirada evasiva, para evitar el estímulo visual. Esto podría estar indicando la existencia de un trastorno de ansiedad probablemente asociado con algunas vías simpáticas. Un 80% de los varones y un 35% de las mujeres manifiestan un defecto de atención e hiperactividad. La intolerancia a los estímulos y el déficit intelectual podrían originar las características conductas agresivas y autodestructivas.

Influencia de la historia psiquiátrica familiar. Si bien los estudios sobre el particular son limitados, las observaciones personales de los autores sugieren que los trastornos psiquiátricos familiares tienen un efecto psicopatológico adicional. La evaluación del entorno familiar contribuye a establecer un diagnóstico psiquiátrico y una eventual medicación psicotrópica.

Autismo y características autistas. Si bien algunas características del comportamiento de los niños con el síndrome del X frágil son similares a las de los autistas (son perseverantes, con estereotipos, de afecto restringido e hiperactivos), otros síntomas de ansiedad -como la mirada evasiva- son más comunes entre los pacientes con este síndrome; entre ellos, un mayor interés social, percepción de las emociones ajenas y apego a los padres. El porcentaje de pacientes con síndrome del X frágil con un diagnóstico erróneo de autismo y la naturaleza de la asociación entre estas dos patologías han sido ampliamente investigados. En general, se ha demostrado que aproximadamente el 25% de los pacientes con síndrome del X frágil reúnen todos los criterios diagnósticos del autismo. Según diversos estudios, algunos trastornos genéticos subyacentes del autismo podrían tener una gran manifestación en los pacientes con síndrome del X frágil que expresan conductas autistas. Estos casos podrían ser objeto de futuras alternativas terapéuticas.

Tratamiento farmacológico en el síndrome del X frágil

Dado que no hay un tipo de temperamento, un patrón de comportamiento ni un trastorno psiquiátrico específicos asociados, tampoco existe un tratamiento psicotrópico determinado. Un estudio sugiere que no todos los individuos afectados y que manifiestan conductas distorsionadas requieren tratamiento; muchos de los comportamientos que se exhiben en los primeros años mejoran con el crecimiento. Los resultados de otro estudio sugieren que la fluoxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina [ISRS]) es efectiva para el tratamiento de la depresión y la labilidad emocional en las mujeres y para la agresión en los varones. Los trastornos psiquiátricos se tratan como la mayoría de estas afecciones, independientemente del genotipo. Las discapacidades intelectuales no deberían tratarse como trastornos psiquiátricos.

Tratamiento de los déficit cognitivos, la falta de atención y la hiperactividad. Se han llevado a cabo estudios para evaluar la efectividad de determinados tratamientos en los pacientes con déficit de atención e hiperactividad (ADHD [attention-deficit hyperactivity disorder]). Se pueden prescribir anfetaminas y otros estimulantes de efecto prolongado. Su efectividad depende de la tolerancia del niño, la presencia de un claro déficit de atención, con hiperactividad o sin ella, y de patologías asociadas, como psicosis, trastornos del estado de ánimo, impulsividad y tics nerviosos. Los pacientes con este tratamiento requieren un control estricto. La pemolina, la cual puede resultar hepatotóxica, es administrable a los niños en los cuales resulta más eficaz que la administración de estimulantes. La atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina, es un fármaco nuevo y promisorio. El bupropión es un antidepresivo efectivo en el tratamiento del ADHD, aunque sólo debe administrarse a pacientes que no presentan convulsiones.

Tratamiento de la hiperexcitabilidad y las conductas explosivo-agresivas. El fortalecimiento de las vías serotoninérgicas inhibe los comportamientos agresivos en respuesta a los estímulos adversos. Además, incrementa el sentimiento de seguridad del paciente. Todos los ISRS comercializados han sido utilizados exitosamente en estos casos.

La clonidina modula los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y γ-aminérgico. Se ha demostrado que tiene eficacia en el tratamiento del ADHD, problemas de conducta, berrinches, tics, agresividad e insomnio. La clonidina y el agonista α2 adrenιrgico guanfacina, solos o en combinaciσn con estimulantes o fortalecedores de las vías serotoninérgicas, parecen ser de elección en niños y adultos con síndrome del X frágil con hipersensibilidad a los estímulos sensoriales, hiperexcitabilidad y comportamiento explosivo.

Los antagonistas β-adrenιrgicos propanolol, nadolol y pindolol disminuyen la hiperexcitabilidad, controlan los sνntomas somαticos de la ansiedad y desensibilizan a los pacientes con hipersensibilidad a los estímulos adversos. De esta manera, previenen los ataques de ira y comportamientos agresivos secundarios. Si el comportamiento agresivo está asociado con convulsiones o un electroencefalograma anormal, se recomiendan los antiepilépticos como primera opción terapéutica para las conductas agresivas. Si es necesario, pueden administrarse subsecuentemente β-antagonistas y antipsicσticos.

Tratamiento de los trastornos y síndromes psiquiátricos. Los niños, adolescentes y adultos con síndrome del X frágil pueden experimentar cualquier trastorno psiquiátrico. La historia familiar de enfermedades mentales facilita el diagnóstico; las más comunes son la fobia social, ADHD, depresión, impulsividad, trastornos obsesivo-compulsivos, crisis de angustia y desequilibrio en el estado de ánimo. Muchos pacientes presentan una combinación de síntomas; en algunas ocasiones es necesaria una combinación de psicotrópicos. Aunque no hay estudios publicados, los estabilizadores del estado de ánimo, como el litio y la carbamazepina, han sido empleados con éxito.

La escasa frecuencia con que se establece un diagnóstico certero no justifica el empleo de antipsicóticos antes de utilizar otros psicotrópicos, dado que son bien conocidos sus múltiples efectos adversos. La risperidona y el haloperidol deberían ser los de primera elección. La creciente utilización de los ISRS ha ido en detrimento del uso de las benzodiazepinas. Sólo el alprazolam puede ser empleado exitosamente en las emergencias por crisis de angustia. Un nuevo tratamiento estaría constituido por el uso de los antagonistas de una clase de receptor de glutamato. Además, se han sugerido diversos blancos farmacológicos moleculares para el tratamiento de la ansiedad, que incluyen a las vías serotoninérgica, α y β adrenιrgicas, del GABA, glutamato, sustancia P y neuropιptido Y.

Conclusión

La ausencia total o parcial del gen FMRI está implicada en las características físicas, cognitivas y conductuales del síndrome del X frágil. Actualmente, no hay un tratamiento definitivo ni curación para estos pacientes. La psicoterapia y la psicopedagogía pueden ser beneficiosas. Las modificaciones del medio ambiente pueden ser útiles en ciertas situaciones. No hay un psicotrópico en particular para los trastornos de comportamiento. La hiperexcitabilidad desencadenada por la hipersensibilidad a los estímulos debería ser tratada con los estimulantes más suaves, α2 agonistas, β-antagonistas, ISRS o estabilizadores del estado de αnimo. Los antipsicσticos deberνan prescribirse sólo para los trastornos psicóticos o, en combinación con otros psicotrópicos, para el control de los impulsos o el control inmediato de conductas agresivas graves. La farmacología molecular, concluyen los autores, podría ser útil para el alivio de la ansiedad social, la disminución del sufrimiento y para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Ref: PSIQ, NEURO