PSIQUIATRIA

 

TITULO : Papel de la Vía de la Arginina-Oxido Nítrico en la Patogenia del Trastorno Afectivo Bipolar

AUTOR : Yanik M, Vural H, Tutkun H y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [The Role of the Arginine-Nitric Oxide Pathway in the Pathogenesis of Bipolar Affective Disorder]

CITA : European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 254:43-47, 2004

MICRO : La actividad de arginasa y el nivel de manganeso están disminuidos en pacientes con trastorno afectivo bipolar mientras que el nivel de óxido nítrico está elevado.

Introducción

Los trastornos afectivos bipolares (TAB) son comunes, recurrentes e incapacitantes. Si bien la etiopatogenia de estas alteraciones aún se desconoce es posible que participen factores psicológicos, sociales y genéticos. El óxido nítrico (ON) es un gas soluble producido por la actividad de una enzima presente en tejidos periféricos y en neuronas. El ON es un radical libre de oxígeno y un neurotransmisor tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Participa en múltiples funciones fisiológicas, entre ellas la liberación de dopamina y de noradrenalina, memoria y aprendizaje, y regulación del sistema cerebrovascular. También estaría involucrado en situaciones patológicas como enfermedad de Alzheimer y de Huntington, isquemia cerebral y accidente cerebrovascular. En forma reciente comenzó a investigarse el papel del ON en trastornos psiquiátricos como depresión, TAB, esquizofrenia y migraña. La arginasa, presente esencialmente en el hígado, cataliza la hidrólisis de L-arginina a urea y ornitina. También hay algo de actividad de arginasa en varios tejidos extrahepáticos como cerebro, riñón, intestino delgado y glándula mamaria. La arginasa extrahepática funciona en la producción de ornitina que, en definitiva, es convertida a glutamato y prolina. El glutamato actúa como un neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. Sin embargo, también puede ser transformado en otra estructura -ácido g -aminobutírico. Así, la arginasa es importante en el control metabólico de la síntesis del neurotransmisor. Requiere manganeso para su acción catalítica y su estabilidad; existe una relación directa entre la actividad de arginasa en el organismo y el nivel de Mn.

Se sabe que la arginasa y la sintetasa de ON compiten por la L-arginina; recientemente se demostró una regulación recíproca entre ambas vías metabólicas. Es posible que exista un papel regulatorio de la arginina en la reparación de las heridas, en la insuficiencia renal crónica y en la artritis reumatoidea, entre otras situaciones. Asimismo, los autores previamente mostraron que los pacientes con esquizofrenia tienen niveles altos de ON y baja concentración de arginasa.

La arginasa y el ON no han sido bien estudiados en los trastornos del humor. Un estudio demostró que enfermos con depresión tenían niveles altos de arginasa mientras que otra investigación encontró elevación del ON en sujetos con TAB. En el trabajo actual, los autores evalúan la vía del ON dependiente de la arginasa mediante la determinación de nitrito total, arginasa y Mn plasmático total.

Materiales y métodos

Se incluyeron 43 pacientes con TAB (tipo 1, episodio maníaco). El grupo control consistió en 31 sujetos comparables en edad, sexo y hábito de fumar. Todos los enfermos estaban tratados con dosis estables de estabilizantes del humor y de antipsicóticos típicos y atípicos. Se excluyeron pacientes con antecedente de abuso de sustancias, con patologías sistémicas crónicas como diabetes e hipertensión, con lesión cerebral grave o con trastorno convulsivo. Tampoco se estudiaron individuos que habían recibido terapia electroconvulsiva. Se empleó la versión turca de la Bech-Rafaelson Mania Scale (BRMS) y una escala semiestructurada para conocer diversas variables sociodemográficas y clínicas. Debido a que el ON es una molécula muy lábil, su medición directa en muestras biológicas es muy compleja. En soluciones acuosas, el ON reacciona con el oxígeno molecular y se acumula en forma de iones de nitrato y nitrito. Por este motivo, los productos finales de la oxidación estable del ON -nitrito (NO2- ) y nitrato (NO3- )- pueden medirse en líquidos biológicos y pueden utilizarse como indicadores de la producción de ON. En este trabajo, el nivel de dichos marcadores se conoció con la reacción de Griess.

La actividad plasmática de arginasa se determinó con el método de Geyer y Dabich; dado que la actividad en plasma es muy baja, se expresó en unidades por gramo de proteína mediante la valoración de la actividad en 1 ml de plasma por hora dividida por la cantidad de proteína en 1 ml de plasma. El nivel de Mn se conoció con espectrometría con absorción atómica.

Resultados

No se registraron diferencias sociales ni demográficas entre pacientes y controles. No hubo correlación entre la arginasa en plasma y los niveles de ON en enfermos y controles (prueba de correlación de Pearson r = 1.13; p > 0.05). La cohorte de estudio incluyó 43 enfermos con TAB (manía; 33 varones) y 31 controles (22 varones). En relación con los niveles de ON y de Mn, y con la actividad de arginasa, se efectuó ANOVA en forma separada para evaluar los efectos del diagnóstico y del sexo. Los resultados fueron similares. Para cada uno de los tres parámetros, el efecto del diagnóstico fue sustancial (para ON, F = 28.06, p < 0.001; para Mn, F = 7.25, p < 0.001, y para arginasa, F = 4.32, p < 0.001). En cambio, el efecto del sexo y la interacción entre sexo y diagnóstico no fueron significativos. Las comparaciones post hoc mostraron que las diferencias se originaron en el efecto del diagnóstico; el nivel plasmático promedio del ON en el grupo con TAB tipo 1 (manía) fue significativamente mayor mientras que la concentración de Mn y la actividad de arginasa fueron sustancialmente inferiores que los valores en controles.

Se efectuó un ANOVA adicional para valorar la influencia del tabaquismo como un posible factor de confusión sobre la relación entre los niveles plasmáticos de ON y el diagnóstico y sexo. El análisis no reveló efecto significativo atribuible al tabaquismo pero sí al diagnóstico. Las interacciones entre diagnóstico y tabaquismo, y entre sexo y tabaquismo no fueron significativas.

Discusión

En este estudio, los niveles de nitrito estuvieron elevados en pacientes con TAB mientras que la concentración de Mn y la actividad de arginasa fueron más bajas en enfermos que en controles. Esta es la primera investigación que evalúa al ON en TAB. Tres artículos previos analizaron la concentración de este mediador en pacientes con depresión. En dos de ellos, el ON estuvo elevado mientras que en el restante se lo halló disminuido, señalan los autores. Por su parte, en otro ensayo se observó que la actividad de arginasa era mayor en sujetos con depresión.

Existen múltiples indicios de que existe competencia entre la arginasa y la sintetasa de ON, y de que cada una controla a la otra. Se observó que la actividad de la sintetasa predomina durante los primeros 3 días de la cicatrización de las heridas mientras que la de arginasa es mayor en los días posteriores. En otra investigación se vio que la arginasa es la principal vía en el metabolismo de la L-arginina en nefritis glomerular. Asimismo, se constató que la arginasa aumenta mientras que la sintetasa desciende en eritrocitos de pacientes con insuficiencia renal crónica.

En opinión de los autores, el bajo nivel de Mn y de arginasa en sujetos con TAB puede explicarse por dos mecanismos. En primer lugar, ambos fenómenos podrían ser consecuencia de los niveles altos de ON. En segundo lugar se sabe que la deficiencia de Mn en la dieta reduce la actividad de arginasa, alteración esperable en pacientes con TAB.

Aún no se conoce si el contenido total periférico de nitrito indica actividad de ON en cerebro de pacientes con TAB. Se ha visto que el nitrito sérico total aumenta en un grupo de enfermedades desmielinizantes como esclerosis múltiples, patologías neurológicas inflamatorias y sida. Los estudios sugieren que los metabolitos periféricos de ON podrían emplearse como marcadores de los cambios en el sistema nervioso central dependientes del ON. La relación entre la actividad de arginasa en plasma y cerebro aún no se conoce pero es posible que la menor actividad periférica sea reflejo de una menor función en sistema nervioso central. Una de las limitaciones del estudio está dada por el hecho de que los pacientes recibieron estabilizantes del humor y antipsicóticos que se sabe influyen sobre la biosíntesis del ON.

En conjunto, los hallazgos de esta investigación sugieren que en pacientes con TAB hay una desviación hacia la vía metabólica del ON dependiente de la arginasa. La investigación futura ayudará a dilucidar la contribución de este mediador en la patogenia de los trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Ref: PSIQ