PSIQUIATRIA
TITULO : Evitar el Switch Maníaco Inducido por Drogas en Pacientes con Depresión Bipolar
AUTOR : Henry C, Demotes-Mainard J
REVISTA : [Avoiding Drug-Induced Switching in Patients with Bipolar Depression]
CITA : Drug Safety 26(5):337-351, 2003
MICRO : El switch maníaco inducido por agentes antidepresivos es un importante riesgo que se presenta durante el tratamiento de la depresión bipolar. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina parecen ser los agentes con menor riesgo de inducir un switch maníaco.
Introducción
Se han realizado numerosos estudios que intentan definir el tratamiento para la manía y la profilaxis del trastorno bipolar; por el contrario, son muy pocos los estudios que se han centrado específicamente en las estrategias de tratamiento para la depresión bipolar, y los resultados han sido limitados y no concluyentes. De hecho, la mayor parte de lo que se conoce acerca del tratamiento de la depresión se deriva de estudios clínicos que excluyen de manera sistemática a pacientes con depresión bipolar.
En general, los episodios depresivos en pacientes bipolares se asocian con una considerable morbilidad y mortalidad. La duración promedio de los episodios depresivos bipolares es mayor que la de los episodios maníacos, y más del 20% de ellos presentan un curso crónico. Agregado a ello, el 19% de los pacientes bipolares se suicidan. Sin embargo, las preocupaciones concernientes con el riesgo de aparición de episodios maníacos y la ciclación rápida, ambos asociados al tratamiento con antidepresivos (ATD), continúan dificultando el establecimiento de un paradigma óptimo de tratamiento para la depresión bipolar.
El objetivo de este artículo es realizar una revisión sobre la base de la bibliografía que se centra en el riesgo de switch maníaco (SM); es decir, pasaje rápido de un episodio depresivo a un episodio maníaco durante el tratamiento de la depresión bipolar.
Normas para el tratamiento de episodios depresivos en pacientes bipolares
Existe poca información específica sobre la eficacia de los ATD en la depresión bipolar. En general, los resultados de los estudios de depresión no bipolar se extienden a la depresión bipolar, a lo que además se agrega que los pacientes con depresión bipolar son con frecuencia excluidos de los estudios.
Las normas para el tratamiento de la depresión bipolar sugieren diferentes tratamientos que dependen de la gravedad del episodio depresivo actual y del tipo de bipolaridad. En los pacientes bipolares tipo I con depresión psicótica, los tratamientos que se recomiendan son la TEC (terapia electroconvulsiva) o la combinación de un antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo y un ATD. Para la depresión grave sin rasgos psicóticos, el tratamiento de elección es la combinación de un estabilizador del estado de ánimo y de un ATD. Para episodios de depresión mayor leve, se recomienda el uso de un estabilizador del estado de ánimo solamente o combinado con un ATD, pero no se debe usar el ATD sin el estabilizador del estado de ánimo en pacientes bipolares tipo I. Para los pacientes con trastorno bipolar de tipo II, los ATD pueden emplearse solos, si los episodios hipomaníacos son leves e infrecuentes. La psicoterapia también puede ser de utilidad para este grupo de pacientes. El ATD de elección para el trastorno bipolar es el bupropión o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Después de la recuperación de un episodio de depresión mayor dentro del trastorno bipolar, el interrogante que se plantea es por cuánto tiempo debe prolongarse el tratamiento con ATD. Si bien no existe consenso a este respecto, para la mayoría de los profesionales la decisión depende de la evaluación de los antecedentes y de la respuesta a la medicación.
Agentes farmacológicos y mecanismos de acción
La mayor parte de los conocimientos actuales sobre mecanismos biológicos subyacentes a las alteraciones del estado de ánimo derivan de la información farmacológica. Los agentes farmacológicos más ampliamente usados para los episodios maníacos son los antipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo.
Antidepresivos y SM
Tricíclicos
Bunney realizó una revisión de 80 estudios en 3923 pacientes tratados con tricíclicos para la depresión, y encontró que la incidencia de manía e hipomanía fue del 9.5%. Un estudio que compara 2 años de mantenimiento con litio con 2 años de mantenimiento con imipramina en pacientes unipolares y bipolares informó que el 67% de los pacientes bipolares que recibieron imipramina tuvieron episodios maníacos, lo cual representa el doble de la tasa espontánea del grupo placebo. Un estudio multicéntrico a gran escala de pacientes con enfermedad bipolar tipo I comparó los tratamientos de mantenimiento con litio, imipramina o una combinación de ambos. De los pacientes tratados con imipramina un 53% tuvo episodios maníacos o mixtos recurrentes, un 26% de los tratados con litio y el 28% de los que recibieron una combinación de ambos. Sin embargo, estos estudios no responden el interrogante concerniente al SM inducido por tricíclicos. Establecen cómo prevenir nuevos episodios en función del tratamiento de mantenimiento, que podría deberse al curso natural de la enfermedad más que a un SM. Uno de los autores afirma que el 44% de los pacientes con ciclotimia desarrolla una clara hipomanía en el curso del tratamiento con tricíclicos y que esto representa un criterio valedero para su inclusión en el grupo de los trastornos afectivos bipolares. En otro estudio realizado en 19 pacientes bipolares tipos I y II cuyo tratamiento incluía períodos con administración de tricíclicos, 18 de ellos mostraron SM durante el tratamiento con estos fármacos. El inicio de los episodios maníacos se produce, en promedio, 21 días después de iniciado el tratamiento, mientras que el tiempo promedio de inicio de la hipomanía en pacientes bipolares tipo II fue de 35 días. Este estudio de Wehr y Goodwin es conocido por sus resultados en relación con la ciclación rápida inducida por los tricíclicos en pacientes maníacos depresivos. No obstante, otro estudio arrojó resultados controvertidos, ya que afirma que los tricíciclos no incrementarían el riesgo de SM. Sin embargo, estos resultados deben considerarse con precaución y teniendo en cuenta la definición de SM. De cualquier manera, es posible que la misma enfermedad contribuya con la aparición del SM, independientemente de que el paciente se encuentre bajo tratamiento ATD. De hecho, otro estudio demostró que sobre un total de 51 pacientes, 35% de ellos presentaron episodios maníacos inducidos por ATD heterocíclicos, mientras que el 26% experimentó una aceleración en la ciclación. Otros estudios compararon la incidencia del SM entre distintos tipos de ATD. Algunos datos revelan que el SM se produce con mayor frecuencia con los tricíclicos (11.2%) que con los ISRS (3.7%) o placebo (4.2%).
No obstante, dicen los autores, estas cifras aparentemente bajas de incidencia deben considerarse con cautela, debido a la ausencia de algunos datos: faltaba información sobre estabilizadores del estado de ánimo, no se incluyeron pacientes bipolares tipos I y II, no se consideró un estricto diagnóstico de manía e hipomanía, se desconoce el porcentaje de cicladores rápidos así como la duración entre el inicio del tratamiento y el inicio de la euforia. Otro estudio, agregan, demostró que el SM se produjo en el 28% de los pacientes, siendo extremadamente disruptivo en el 10% de los casos. Sorpresivamente, el tratamiento ATD combinado con estabilizadores del estado de ánimo no se asoció con una mayor frecuencia de SM. No obstante, los tricíclicos se asociaron con SM más intensos.
ISRS
El buen perfil de tolerancia y seguridad de los ISRS ha hecho de estas drogas el tratamiento estándar de primera línea para la depresión bipolar. Sin embargo, son escasos los informes que han establecido la eficacia de los ISRS en la depresión bipolar y el riesgo de manía inducida por estas drogas. Lamentablemente, unos escasos pacientes de un estudio que compara fluoxetina con imipramina y placebo estaban recibiendo litio, lo cual dificultó la interpretación del riesgo de manía asociado con el uso de ATD en combinación con estabilizadores del estado de ánimo. La tasa de SM fue baja en los 3 grupos estudiados en la etapa a doble ciego, de 6 semanas, pero en la fase del estudio cruzado, cerca de un 15% de los pacientes tratados con fluoxetina hicieron un SM. Así, este estudio muestra que también después de 3 semanas de terapia el grado de respuesta al tratamiento con fluoxetina (60%) fue mejor que con imipramina (40%), pero no estadísticamente significativo, y que sólo el 7% de los pacientes tratados con fluoxetina suspendieron el tratamiento debido a la aparición de efectos adversos, a diferencia del 30% que debió interrumpir el tratamiento con imipramina. En otro estudio se comparó paroxetina con imipramina y placebo, como coadyuvantes del litio en pacientes bipolares tipo I con depresión refractaria. Ningún caso de manía se informó durante el tratamiento con paroxetina mientras que sí se presentó en el 10% de pacientes tratados con imipramina. Otro estudio a doble ciego comparó la adición de paroxetina a un estabilizador del estado de ánimo como el carbonato de litio o el valproato de sodio con otro grupo tratado con un segundo estabilizador del estado de ánimo. Si bien se observó una mejoría significativa en ambos grupos, la tasa de abandono de tratamiento fue significativamente más elevada para el grupo tratado con los 2 estabilizadores del estado de ánimo que para el grupo tratado con un estabilizador del estado de ánimo y paroxetina. El agregado de paroxetina, sin embargo, no llevó a la aparición de manía en un período de 6 semanas. Las más largas series de tratamiento con ISRS (monoterapia con fluoxetina) en pacientes bipolares tipo II y en pacientes no bipolares informaron una baja tasa de SM en pacientes bipolares (3.8% durante un período de tratamiento de 12 semanas). Por su parte, al evaluar la respuesta de 44 pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar, se encontró que el SM o hipomaníaco se produjo en un 24% de los casos tratados con ISRS, y que no se habían encontrado diferencias significativas entre el switch provocado por fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina, aunque el tamaño de la muestra fue demasido pequeño para considerar los resultados como concluyentes. Hasta el momento, no existe ningún ISRS que sea de elección para el tratamiento de la depresión en pacientes bipolares.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Uno de los estudios informó una frecuencia de SM del 21% con el uso de IMAO irreversibles y no selectivos y del 25% con imipramina dentro de las 12 semanas de tratamiento. La moclobemida, un IMAO reversible, al igual que la tranilcipromina parece ser eficaz en la depresión bipolar, aunque no existe información disponible acerca de la incidencia del SM con su uso. Otro estudio demuestra que tanto los IMAO como el bupropión pueden desencadenar SM más leves que aquellos que se producen por el empleo de tricíclicos o fluoxetina. En otra de las investigaciones en las que se comparó eficacia, perfil de tolerancia y riesgo de precipitar manía con el uso de moclobemida e imipramina para el tratamiento de la depresión bipolar, no se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos. Así, algunos autores sugieren que aunque los IMAO no sean fáciles de prescribir, ofrecen la mejor alternativa a la terapia electroconvulsiva (TEC) para los pacientes bipolares que no responden a los ISRS o al bupropión. No obstante, los IMAO no pueden usarse al poco tiempo de haber usado un ISRS, debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, y deben prescribirse con sumo cuidado en pacientes que toman litio.
Bupropion, otros ATD nuevos y TEC
Se ha sugerido que el bupropión, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y dopamina podría ser óptimo para el tratamiento de la depresión bipolar, no sólo por su eficacia y su buen perfil de efectos adversos, sino también debido a su bajo riesgo de inducir un SM o hipomaníaco. Uno de los más recientes estudios a doble ciego realizado en pacientes con depresión bipolar a los que se les agregó bupropión o desipramina a un régimen de tratamiento con litio o anticonvulsivo, mostró que los episodios de manía o hipomanía se observaron en 5 de 10 pacientes a los que se les agregó desipramina pero sólo en 1 de 9 pacientes a los que se les agregó bupropión. No obstante, otros autores no han encontrado que esta droga tenga menos probabilidades de producir un SM que otros ATD. Otro estudio reciente informa de la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento de la depresión unipolar y bipolar, a lo que se le agrega el bajo riesgo de SM en el tratamiento a corto plazo de 6 semanas. Sin embargo, el período de evaluación de este estudio resulta demasiado corto para sacar conclusiones y algunos informes sugieren la posible aparición de SM con el uso de venlafaxina. De hecho, un estudio que comparó paroxetina con venlafaxina demostró un riesgo ligeramente aumentado de SM con el uso de venlafaxina. De cualquier modo, algunos autores consideran que la venlafaxina sería la segunda mejor opción para la depresión bipolar que no responde al tratamiento con ISRS o bupropión.
Por otra parte, hasta el momento la experiencia de tratamiento de la depresión bipolar con otros de los nuevos ATD es limitada y el riesgo de SM aún no ha podido estimarse con exactitud. Con respecto al riesgo de SM en pacientes tratados con TEC, éste ascendería al 37.5%, comparado con el 29.5% en pacientes que reciben ATD y con el 28.5% en pacientes que no reciben ningún tipo de tratamiento.
Efectos paradójicos de los ATD: manía o hipomanía inducida por la interrupción de la medicación ATD
Algunos autores describen el riesgo de SM con el uso combinado de ATD en pacientes bipolares. Esto sugiere la necesidad de probar con algún otro tipo de ATD antes que utilizar una combinación de ellos en pacientes bipolares con depresión persistente. De hecho, se informó de un caso de SM que se produjo a los 4 días de haber comenzado un tratamiento con bupropión y 2 días después de haber suspendido la fluoxetina. Si bien los autores especularon con la posibilidad de que el episodio maníaco hubiera sido provocado por la combinación de estos 2 agentes, el intervalo de 4 días parecía demasiado corto, ya que el inicio de la actividad ATD y el switch inducido por bupropión con frecuencia se produce más tardíamente. Sin embargo, es posible que el cambio del estado de ánimo no se deba a la combinación de estos 2 ATD, sino más bien a la suspensión de la fluoxetina. Este efecto ya había sido descrito por otros autores que informaron de 6 episodios maníacos relacionados con la suspensión de la medicación en pacientes bipolares. Este fenómeno también se ha descrito en el caso de suspensión de ATD y se caracteriza por malestar gastrointestinal somático general acompañado de ansiedad y agitación, trastornos del sueño, trastornos del movimiento, hipomanía o manía. Este síndrome parece relacionarse con una sobreestimulación colinérgica inducida por la suspensión de la medicación, lo cual resulta en una hipersensibilidad de los receptores muscarínicos a la acetilcolina.
La suspensión de los ISRS puede tener efectos similares: después de interrumpir el tratamiento con un ISRS, los pacientes pueden presentar síntomas hipomaníacos, que algunas veces resultan en un episodio maníaco real, pocos días después de la suspensión abrupta de la medicación. Es posible que la interrupción más gradual, aun después de haber aparecido los síntomas hipomaníacos, ayude a evitar el empeoramiento de la hipomanía.
Antipsicóticos atípicos y posible inducción de estados maníacos o hipomaníacos
La clozapina, la risperidona y la olanzapina son comercializadas para el tratamiento del trastorno psicótico. Estos antipsicóticos atípicos provocan menos efectos adversos extrapiramidales (EP) y presumiblemente menores riesgos de padecer disquinesias tardías, en comparación con los neurolépticos típicos o convencionales. Numerosos estudios señalan como evidencia preliminar el efecto antimaníaco o de estabilizador del estado de ánimo de estos agentes. No obstante, a pesar de su documentada eficacia antimaníaca, estas drogas también podrían provocar efectos paradójicos consistentes en la inducción de episodios maníacos en sujetos bipolares. Esto a su vez genera interrogantes acerca del mecanismo involucrado en la aparición de efectos adversos en los antipsicóticos atípicos. Las características farmacológicas de estos agentes es su más alta potencia como antagonistas de los receptores 5-HT2A que de los receptores dopaminérgicos D2.
La manía inducida con risperidona sería dependiente de la dosis. Las dosis bajas podrían resultar en el bloqueo del receptor 5-HT2A, pero no del D2. El antagonismo de los receptores 5-HT2A podría entonces llevar a la desinhibición en la liberación frontal de dopamina, lo cual podría dar cuenta de la inducción de episodios maníacos. Sería interesante saber si un mecanismo similar es el responsable de los efectos de la olanzapina. Si bien esta hipótesis resulta atractiva, sólo se ajusta en parte con la información de los casos publicados en los que los pacientes habían recibido altas dosis de risperidona. Recientemente se ha propuesto otro mecanismo que explique la liberación de dopamina frontal inducida por antipsicóticos atípicos. Según esta hipótesis, se produciría el bloqueo combinado tanto de los receptores D2 como de los receptores 5-HT2A, lo cual podría estimular la capacidad del receptor 5-HT1A para incrementar la liberación de dopamina frontal.
Así, el estado funcional del sistema serotoninérgico sería crítico para los efectos que tendrían estas drogas sobre la liberación frontal de dopamina. En algunas circunstancias, los cambios en la liberación endógena del neurotransmisor (NT) podrían dar cuenta de los cambios en los efectos de las drogas. Así, por ejemplo, un agonista parcial podría actuar como agonista cuando la liberación endógena del NT es baja, y como antagonista cuando la liberación endógena del NT es elevada. Es posible que el equilibrio entre las actividades de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico sea anormal durante los episodios maníacos, lo cual resultaría en un perfil alterado en la ocupación de los receptores 5-HT2A y D2 que expliquen los diferentes efectos psicofarmacológicos de estas drogas. Más aun, los pacientes bipolares muestran alteraciones constitutivas del tono serotoninérgico y de la función, aun cuando están eutímicos. Ello podría dar cuenta de los diferentes efectos de los antipsicóticos atípicos en la señalización serotoninérgica de los pacientes bipolares y no bipolares y, de esta manera, sobre la liberación frontal de dopamina.
Tipo de estabilizadores del estado de ánimo y SM
Los estabilizadores del estado de ánimo se consideran la primera línea de tratamiento para la depresión bipolar de tipo I. Todos los pacientes bipolares del tipo I requerirán estabilizadores del estado de ánimo para la subsecuente profilaxis. También, estas drogas aún cuando se prescriben como monoterapia, poseen efectos ATD de fase aguda, y no existe riesgo de inducir manía ni ciclación rápida con su uso. Por este motivo, las normas sugieren el uso de estabilizadores del estado de ánimo como tratamiento inicial de la depresión bipolar. Sin embargo, en muchos casos, también se requiere un ATD. El interrogante que surge es cuál es la mejor manera de usar los ATD y los estabilizadores del estado de ánimo para evitar el SM.
Un estudio encontró una correlación muy significativa entre los bajos niveles séricos de litio y el SM durante el tratamiento ATD. El estudio incluyó 30 pacientes bipolares con un régimen de tratamiento con litio antes de iniciar el tratamiento ATD. Un total de 12 pacientes experimentaron un SM y la mayoría de ellos estaban tomando tricíclicos. Los resultados sugirieron que es poco probable que los bajos niveles de litio den una adecuada protección contra el SM. Sin embargo, otros autores confirman que el litio y el tratamiento antipsicótico previnieron la inducción de estados maníacos. Según datos aportados por otros investigadores, el riesgo de SM asociado a la monoterapia con imipramina es cerca del doble de la tasa inicial, y este incremento del riesgo se suprime casi completamente si también se emplea litio. Un estudio retrospectivo indicó que los pacientes que reciben un estabilizador del estado de ánimo poseen un riesgo significativamente menor de presentar SM con respecto a aquellos a los que no se les administra esta medicación. Por su parte, al comparar al litio con otros agentes estabilizadores del estado de ánimo, se pudo constatar que los SM eran menos frecuentes en pacientes medicados con litio (11%) que en aquellos que recibían anticonvulsivantes (43%) y en los que no recibían este tipo de medicación (45%). También fueron menos frecuentes en pacientes que recibían litio en forma aislada o en combinación con anticonvulsivos (15%).
Si bien aún no se ha podido demostrar que el valproato de sodio sea eficaz como monoterapia de la fase aguda de la depresión bipolar, existe evidencia comprobada acerca de su valor en el tratamiento de la depresión. Lo mismo sucede con la carbamazepina (CBZ). Pero si bien estos dos agentes han sido ampliamente estudiados como antimaníacos, no existe información disponible acerca de sus consecuencias sobre el SM. No obstante, un estudio mostró que el nivel sérico promedio de valproato antes de iniciar el tratamiento ATD fue significativamente más bajo en el grupo que recibió tratamiento ATD que en el grupo que no recibió tratamiento ATD. Asimismo, un 44% de los pacientes desarrollaron manía inducida por ATD pero no asociada con el valproato. Por el contrario, la lamotrigina parece ser un tratamiento más prometedor para la depresión bipolar debido a su comprobada eficacia en dosis de 50 y 200 mg/día y a su bajo riesgo de inducir SM después de 7 semanas de tratamiento. Por último, un estudio reciente confirmó que el riesgo de SM se encontraba significativamente incrementado por el tratamiento con tricíclicos y se redujo al administrar un estabilizador del estado de ánimo. Sería muy valioso conocer el resultado de estudios que comparan la eficacia de diferentes estabilizadores del estado de ánimo para evitar el SM en pacientes bipolares que reciben tratamiento ATD.
Características clínicas y biológicas de los pacientes con tendencia a presentar SM
Es poco lo que se conoce acerca de las características clínicas de los pacientes que muestran una propensión al SM. La identificación de estas características podría ser de utilidad para predecir episodios maníacos. Sin embargo, pocos estudios han investigado las relaciones existentes entre las características de la patología y la personalidad del paciente y la tendencia a desarrolllar un episodio maníaco inducido por ATD. Algunos estudios han demostrado que los pacientes bipolares tipo I experimentan más episodios maníacos inducidos que los pacientes con trastorno bipolar del tipo II. Otro de los estudios señala que quienes presentaron estos episodios fueron personas jóvenes, en las que el inicio de la enfermedad se dio a menor edad y con tendencia a presentar formas de mayor gravedad. Sin embargo, otros autores no encontraron ninguna correlación entre los cambios del estado de ánimo, la edad, el sexo o la raza. Por su parte, la manía es más frecuente en pacientes con antecedentes personales o familiares de manía o hipomanía. De hecho, se ha demostrado que el mayor número de episodios maníacos en el pasado se asocia con un mayor riesgo de SM. Contrariamente, se encontró que esta variable no predijo la susceptibilidad a la manía inducida por ATD. Si bien en este trabajo no se encontró ninguna correlación entre sexo, edad, tipo de trastorno bipolar, número de episodios maníacos previos y el riesgo de manía inducida por los ATD, se pudo constatar que el temperamento hipertímico se asoció con una fuerte tendencia a la presentación de SM. El número de episodios maníacos podría ser un factor menos indicativo, debido a que es más sensible que el temperamento al tratamiento farmacológico previo. Así, el temperamento es una dimensión más estable. Agregado a ello, el criterio de «número previo de episodios maníacos» no es un buen factor predictor en pacientes con inicio reciente de la patología. Existe un continuo entre los subtipos de temperamento (hipertímico versus depresivo) y la polaridad de los episodios. De hecho, los pacientes bipolares con temperamento hipertímico durante los períodos premórbidos y durante las intercrisis muestran una tendencia a desarrollar manía. Así, el temperamento sería útil para discriminar e identificar subtipos de enfermedad bipolar y optimizar el tratamiento.
Recientemente, un estudio demostró que los pacientes bipolares que se tornan depresivos después de un período de eutimia tuvieron más probabilidades de responder al tratamiento con un ATD o con el agregado de un estabilizador del estado de ánimo que los pacientes que se tornan depresivos después de un período de manía o hipomanía. Si bien no demostró ser estadísticamente significativo, el índice de SM para pacientes previamente eutímicos fue más favorable. Los autores concluyeron afirmando que los agentes ATD deberían ser considerados para el tratamiento de pacientes que se tornan depresivos después de un período de eutimia. Además de los estudios sobre función tiroidea, pocos estudios pudieron establecer las características biológicas de quienes presentan un SM. Sin embargo, algunos autores consideran el transportador de serotonina (5-HTT), el sitio más selectivo de acción para el tratamiento ATD como un candidato potencial para el switch. Por su parte, el gen 5-HTT presenta 2 polimorfismos y la forma más corta se asocia con los trastornos bipolares. Sin embargo, varios estudios muestran resultados discordantes que pueden ser una consecuencia de la existencia de distintos grupos para el trastorno bipolar.
Características clínicas de la depresión que pueden llevar al SM
Algunos autores informan que ciertas formas de depresión agitada empeoran con el tratamiento ATD. Los principales síntomas de este tipo de depresión fueron: agitación, labilidad emocional, la mente poblada de pensamientos o pensamientos que se desvenecen con suma facilidad, trastornos del sueño con insomnio inicial o con frecuentes despertares durante la noche, ideación suicida, intento de suicidio o impulsividad. Los pacientes no se encontraban en absoluto con enlentecimiento del pensamiento, sino más bien verborrágicos y expresivos. La medicación ATD incrementó la agitación y el insomnio, y en algunos casos, los impulsos suicidas. Las benzodiazepinas (BZD) tienen una eficacia limitada pero los antipsicóticos que se administran en bajas dosis ya sea con anticonvulsivos o litio dan muy buenos resultados. También el limitado número de cursos de TEC puede brindar una rápida mejoría. Existen dos grupos de pacientes que no pueden diferenciarse por el riesgo suicida o los intentos de suicidio, pero que difieren en gran medida por su respuesta al tratamiento. Así, el grupo de pacientes con un episodio depresivo mayor característico (con anergia, aplanamiento afectivo, anhedonia) respondió a la medicación ATD en un 76.2% y a la TEC en un 23.8%. Por el contrario, los pacientes que presentaron un estado de ánimo depresivo y síntomas de exaltación se recuperaron bajo el tratamiento combinado de un estabilizador del estado de ánimo y un antipsicótico, después de haber suspendido el tratamiento ATD. Esto demuestra que en la mayoría de los casos este estado no es diagnosticado ni reconocido como estado mixto debido a que los criterios del DSM-IV para los estados mixtos no se ajustan a esta forma de episodio. Estos estados empeoran con el tratamiento ATD, lo cual lleva a una mayor agitación y de esta manera se consideran como un SM. Así, un investigador encontró que el número de síntomas depresivos mixtos en la admisión con fuga de ideas, aceleración del pensamiento, logorrea, agresión, excesivo contacto social, irritabilidad y distractibilidad, se asoció con un mayor riesgo y una aceleración del SM durante el tratamiento. Para evitar este problema, parece necesario definir más rigurosamente las características exactas de los episodios que requieran medicación ATD en pacientes bipolares y aquellas que podrían empeorar con dicho tratamiento. Para estos últimos, el mejor tratamiento parece ser la combinación de un estabilizador del estado de ánimo con un antipsicótico.
Conclusiones
Hacia una definición para el switch inducido por el tratamiento ATD
La estandarización de la definición podría facilitar el estudio de este fenómeno y mejorar el tratamiento clínico de la depresión bipolar. Sobre la base de esta revisión, se sugieren algunas propuestas para definir el switch inducido por el uso de ATD.
_ El episodio maníaco o hipomaníaco debe reunir los criterios del DSM-IV.
_ El inicio de la manía o de la hipomanía debe producirse dentro de los 2 meses posteriores a la aparición de mejoría del estado de ánimo (definida por la reducción del puntaje en la escala de depresión).
_ No existe un período normotímico estable entre el estado depresivo y el estado maníaco/hipomaníaco. Un switch parece definirse mejor por un episodio bifásico (depresivo/maníaco o hipomaníaco) más que trifásico (depresivo/eutímico/hipomaníaco).
_ La suspensión del tratamiento ATD contribuye con la mejoría del estado clínico (pero esto usualmente no es suficiente para el restablecimiento completo y rápido).
_ Los pacientes con antecedentes de ciclación rápida son excluidos (este último punto es cuestionable ya que es posible que la ciclación rápida en algunos casos sea consecuencia del switch inducido por drogas.
Hacia el perfeccionamiento del tratamiento farmacológico de la depresión bipolar
El uso de ATD debe hacerse en todos los casos en combinación con un estabilizador del estado de ánimo, de los cuales el más eficaz para prevenir el SM parece ser el litio. Cualquiera que sea el estabilizador del estado de ánimo que se utilice, es necesario asegurar niveles plasmáticos efectivos, y de ser necesario incrementar la dosis antes de iniciar un tratamiento con ATD. La lamotrigina parece ser una alternativa interesante, particularmente en pacientes con depresión bipolar del tipo II. Los ISRS (y posiblemente el bupropión) aparecen como la primera opción para el tratamiento de la depresión bipolar, debido a su eficacia, a su bajo riesgo de SM. Sin embargo, aún no existe ningún estudio que compare el riesgo de SM entre los diferentes ISRS que se encuentran disponibles.
La duración óptima de la fase de tratamiento de mantenimiento para la depresión bipolar no se ha establecido, y no es seguro si los pacientes con depresión bipolar requieren un mínimo de 6 a 9 meses de tratamiento, como se sugiere para otros trastornos depresivos. Esto hace surgir la posibilidad de suspender progresivamente el tratamiento ATD en la mayoría de los pacientes bipolares después de su recuperación, dado que la necesidad de un tratamiento ATD más prolongado no ha sido probada. Sin embargo, algunos pacientes requieren cursos más largos de farmacoterapia ATD de mantenimiento para evitar las recaídas. Así, es necesario determinar cuáles pacientes bipolares requieren un tratamiento combinado (un estabilizador del estado de ánimo y un agente ATD) entre episodios.
A pesar de los escasos estudios que tratan este tema, el examen cuidadoso de los síntomas asociados con el estado de ánimo es esencial antes de iniciar un tratamiento ATD. En los pacientes bipolares, algunos estados depresivos parecen empeorar con el tratamiento ATD. No obstante, a pesar de la tristeza, estos estados tienen características sintomáticas relacionadas con la manía y la hipomanía, de modo tal que pueden ser vistos como estados mixtos o como episodios disfóricos maníacos o hipomaníacos. El tratamiento ATD podría obviamente empeorar esta sintomatología, pero este tratamiento inadecuado (consecuencia de la falta de diagnóstico de un episodio de estado mixto) no se corresponde con un switch inducido por agentes farmacológicos.
Parece importante estudiar mejor qué tipo de depresión requiere tratamiento (posiblemente la depresión asociada con aplanamiento emocional y con retraso cognitivo y motor), además de ser extremadamente cuidadosos con los pacientes con síntomas mixtos. No obstante, concluyen los autores, es necesario ser cautelosos al limitar el uso de ATD en pacientes bipolares debido al riesgo de conducta suicida relacionada con depresión, y también por el riesgo de cronicidad de los síntomas depresivos debidos a la falta de tratamiento.
Ref: INET, SAMET, PSIQ