PEDIATRIA

 

TITULO: Marcadores Autoinmunes en Niños y Adolescentes con Diabetes Mellitus Tipo 2

AUTOR: Reinehr T, Schober E, Wiegand S y colaboradores

TITULO ORIGINAL: ß-Cell Autoantibodies in Children with Type 2 Diabetes Mellitus: Subgroup or Misclassification?

CITA: Archives of Disease in Childhood 91(6):473-477, Jun 2006

MICRO: Se detectaron autoanticuerpos contra las células beta en un subgrupo de niños y adolescentes con características clínicas compatibles con diabetes mellitus tipo 2 e, inicialmente, sin requerimientos de insulina.

 

Introducción

La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DBT1) y DBT tipo 2 (DBT2) en los niños y adolescentes se encuentra en aumento. La primera se caracteriza por la dependencia a la insulina, mientras que en la DBT2 hay una deficiencia relativa de insulina con grado variable de resistencia a la misma. En general, los niños con DBT1 no presentan sobrepeso y muestran síntomas por períodos breves; por el contrario, los pacientes con DBT2 raramente presentan cetosis, manifiestan pocos síntomas, con frecuencia son obesos y tienen signos clínicos de resistencia a la insulina. En algunos casos no es posible la diferenciación clínica entre DBT1 y 2 y en ellos se utilizan los autoanticuerpos para definir el tipo. Según la Asociación Estadounidense de Diabetes, los niños con DBT y autoanticuerpos presentan DBT1, independientemente de la dependencia a la insulina. En los adultos, un porcentaje de los individuos con DBT con autoanticuerpos contra las células beta inicialmente no requieren insulina y tienen características clínicas de la DBT2; esta entidad se denomina DBT autoinmune latente del adulto (LADA [latent autoinmune diabetes in adulthood]). Tres estudios realizados en los EE.UU. con menos de 50 pacientes encontraron autoanticuerpos contra las células beta en el 10% a 74% de los niños con DBT2 según el origen racial. Los autores señalan que no se cuenta con datos acerca de la frecuencia de autoanticuerpos en los niños y adolescentes europeos con esta enfermedad. Los objetivos de este estudio consistieron en analizar la frecuencia de autoanticuerpos contra las células beta en una gran cohorte de niños europeos clasificados clínicamente como con DBT2 y describir la presentación clínica de los niños con este tipo de DBT y autoanticuerpos contra las células beta.

Métodos

Se elaboró un programa por computadora para estandarizar la información prospectiva de los niños y adolescentes con DBT (parámetros antropométricos, control metabólico y modalidades terapéuticas). El programa permitió estandarizar los informes de los pacientes y la incorporación local de los datos y la selección de los participantes de acuerdo con múltiples criterios. Los datos anónimos fueron transmitidos para el análisis central y los incongruentes se reenviaron a los centros locales 2 veces por año para su corrección. Participaron en el estudio 95 centros especializados en el tratamiento de niños y adolescentes con DBT de Alemania. Este informe incluyó los datos de 7 050 niños y adolescentes entre 1 a 19 años de origen predominantemente alemán, registrados entre 1995 y 2004, en los que se documentó la medición de al menos un autoanticuerpo contra las células beta y el régimen antidiabético. El nivel de peso se registró como índice de masa corporal (IMC) y el puntaje de desvío estándar de IMC mediante el método LMS. Los valores M y S corresponden a la mediana y al coeficiente de variación del IMC para niños alemanes de igual edad y sexo, mientras que el valor L representa la asimetría. Se definió obesidad como IMC mayor al percentilo 97 según los parámetros de referencia.

Los diabetólogos definieron el tipo de DBT según la presentación clínica y los antecedentes familiares. Dos médicos diabetólogos pediatras independientes confirmaron el diagnóstico. Se determinaron los siguientes autoanticuerpos contra las células beta: autoanticuerpos contra insulina (anti-IAA [autoantibodies to insulin]), contra la decarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD [glutamic acid decarboxylase]), contra las células de los islotes (anti-ICA [autoantibodies to islet cells]), contra la tirosinfosfatasa IA-2 (anti-IA-2). Además, se analizaron los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (anti-TPO [thyroid peroxidase]) y la tiroglobulina (anti-TAK). Las mediciones de los anti-IAA sólo se incluyeron antes del comienzo de la terapia con insulina.

Se determinaron los niveles de péptido C, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y triglicéridos. Las concentraciones de péptido C se fijaron durante el estado no cetósico. La dislipidemia se definió de acuerdo con los niveles de colesterol total, HDLc y triglicéridos. La hipertensión se estableció como presión arterial superior al percentilo 95 en múltiples mediciones.

Los niños clínicamente clasificados con DBT2 fueron divididos en 2 grupos de acuerdo con la presencia o ausencia de autoanticuerpos. Durante el seguimiento, en estos 2 grupos se compararon la edad, el sexo, el nivel de peso, los lípidos, la presión arterial, la situación metabólica al momento de la manifestación de la enfermedad y la frecuencia de tratamiento con insulina. Además, los pacientes con DBT2 que no requirieron insulina por un período mayor de un año fueron analizados en forma separada.

En cuanto a la metodología estadística, se utilizaron las pruebas no paramétricas (pruebas de la U de Mann Whitney y de Wilcoxon). Se consideró significativo un valor de p < 0.05. Los datos se presentaron como mediana y como rango de intercuartilos (RIC).

Resultados

Al momento de la manifestación de la enfermedad, los niños con DBT2 tuvieron significativamente mayor edad, fueron más obesos y predominantemente del sexo femenino. Los niveles de glucemia y hemoglobina glicosilada (HbA1c) fueron significativamente más bajos en los pacientes con DBT2 en comparación con aquellos con DBT1, mientras que los episodios de cetosis se produjeron predominantemente en este último grupo. La gran mayoría de los pacientes con DBT1 fueron tratados con insulina (DBT1 99% versus DBT2 37%, p < 0.001) y con dosis más altas (DBT1 mediana 0.87 IE/kg, RIC: 0.67-1.09; DBT2 mediana 0.50 IE/kg, RIC: 0.37-0.74; p < 0.001).

Se detectó al menos un autoanticuerpo contra las células beta en el 36% de los niños clasificados con DBT2 en comparación con el 80% de aquellos con DBT1 (p < 0.001). Los anti-GAD, anti-IA-2 y anti-ICA se determinaron en 5 059, 3 134 y 4 894 niños con DBT1 y en 102, 66 y 82 pacientes con DBT2, respectivamente. Se hallaron anti-GAD (DBT1 66% versus DBT2 16%, p < 0.001), anti-IA-2 (DBT1 66% versus DBT2 14%, p < 0.001) y anti-ICA (DBT1 52% versus DBT2 6%, p < 0.001) con más frecuencia y significación en los pacientes con DBT1 en comparación con aquellos con DBT2. El anti-IAA, medido en 2 847 niños con DBT1 y en 67 con DBT2, se detectó en el 53% los primeros y en el 40% de los segundos (p = 0.037). La frecuencia de autoanticuerpos en pacientes con DBT1 en diferentes instituciones tuvo una distribución normal (p = 0.785).

Los niños con DBT2 y autoanticuerpos contra las células beta no difirieron significativamente de aquellos sin estos anticuerpos en cuanto a la edad, el sexo, el peso, el nivel de lípidos, la presión arterial, y los valores del péptido C, la glucemia y la HbA1c al momento de la manifestación de la enfermedad. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hipertensión (47% versus 32%, p = 0.010), dislipidemia (72% versus 65%, p = 0.444) y anticuerpos antitiroideos (anti-TPO 10% versus 8%, p = 0.762 y anti-TAK 9% versus 9%, p = 0.999). En los pacientes con DBT2, el período de seguimiento después de la manifestación de la enfermedad fue de 16 meses (RIC: 3-35) en aquellos sin autoanticuerpos contra las células beta y de 15 meses (RIC: 2-36) en aquellos con estos autoanticuerpos. Treinta y siete por ciento de los niños sin autoanticuerpos contra las células beta y 38% de aquellos con estos anticuerpos fueron tratados con insulina durante el seguimiento. No se detectaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al intervalo entre el diagnóstico de DBT, el comienzo de terapia con insulina (p = 0.541) y las dosis requeridas (0.50 IE/kg, RIC: 0.36-0.74 versus 0.52 IE/kg, RIC: 0.38-0.80, p = 0.551).

El período de observación fue mayor de un año en 65 pacientes clasificados con DBT2. Diecisiete de 43 (40%) niños sin autoanticuerpos contra las células beta y 10 de 22 (45%) de aquellos con estos autoanticuerpos fueron tratados con insulina (p = 0.649). En el subgrupo de niños con DBT2 sin requerimientos de insulina por más de un año (n = 38) se detectaron autoanticuerpos contra las células beta en 12 (32%). Los participantes con autoanticuerpos contra las células beta no difirieron significativamente de aquellos sin estos autoanticuerpos en cuanto a la edad, el sexo, el nivel de lípidos, la presión arterial, y los valores del péptido C, la glucemia y la HbA1c al momento de la manifestación de la enfermedad. Los niños con autoanticuerpos mostraron una tendencia, no significativa, a presentar mayor peso en comparación con aquellos sin estos autoanticuerpos. No se verificaron diferencias entre ambos grupos en la frecuencia de hipertensión (25% versus 29%, p = 0.795) o dislipidemia (56% versus 65%, p = 0.617).

Discusión y conclusión

Según los autores, el presente es el primer estudio que analizó la prevalencia de autoanticuerpos contra las células beta en niños y adolescentes europeos con DBT2. En este ensayo, principalmente con individuos de raza blanca, se observó que los pacientes con DBT2 fueron de mayor edad, presentaron más sobrepeso y fueron predominantemente del sexo femenino en comparación con aquellos con DBT1, lo cual concuerda con estudios en otros grupos raciales. El 36% de los niños clasificados con DBT2 tuvo al menos un autoanticuerpo positivo contra las células beta. Esta frecuencia se encuentra en el orden del 10% a 74% informado previamente en niños y adolescentes estadounidenses. Podría suponerse que los niños con autoanticuerpos fueron clasificados erróneamente con DBT2, dado que la presencia de autoanticuerpos contra las células beta define DBT1. Sin embargo, la ausencia de marcadores autoinmunes de DBT no debería constituir un prerrequisito para el diagnóstico de DBT2, ya que en los niños sin dependencia de insulina por más de un año, los autoanticuerpos contra células beta fueron tan frecuentes (32%) como en todo el grupo con DBT2. La falta de dependencia a la insulina por más de un año excluye la deficiencia absoluta de insulina como se sospecha en los niños con DBT1. En estos casos debe considerarse la posibilidad de que los autoanticuerpos contra las células beta en los pacientes con DBT2 sin requerimientos de insulina representen una forma de DBT latente autoinmune de comienzo temprano similar a la descrita en adultos (LADA). Las personas con LADA comparten la resistencia a la insulina con los pacientes con DBT2 pero muestran un defecto más grave en la capacidad de las células beta. Los autores proponen la denominación de LADY (latent autoinmune diabetes in youth) para los niños y adolescentes con DBT no dependientes de insulina con autoanticuerpos contra las células beta. En pacientes con LADA con frecuencia se comprueba tiroiditis autoinmune pero en el grupo con LADY sólo un porcentaje reducido presentó autoanticuerpos positivos. Dado que todos los tipos de autoanticuerpos se detectaron en los grupos con DBT1 y LADY, aparentemente esta característica no permite distinguir entre ambas enfermedades. La edad, el sexo, los datos antropométricos, las características clínicas de resistencia a la insulina y el metabolismo de la glucosa al momento de la manifestación de la enfermedad no difirieron entre los niños con DBT2 y LADY. Por ende, ambos grupos sólo pueden diferenciarse por la medición de autoanticuerpos contra las células beta.

En conclusión, se detectaron autoanticuerpos contra las células beta en un subgrupo de niños y adolescentes con características clínicas compatibles con DBT2 e, inicialmente, sin requerimientos de insulina. Los autores proponen que la presencia de autoanticuerpos no se utilice para excluir el diagnóstico de DBT2 y que debe considerarse una nueva categoría para los pacientes que comparten características de la DBT1 y la DBT2, denominada LADY. Es necesaria la realización de estudios prospectivos con un mayor período de seguimiento para confirmar la existencia de un subgrupo de niños con DBT2 y marcadores autoinmunes.

 

Ref: PEDIAT