PEDIATRIA

 

TITULO : Analgesia y Sedación Durante la Ventilación Mecánica en Neonatos

AUTOR : Aranda JV, Carlo W, Hummel P y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Analgesia and Sedation during Mechanical Ventilation in Neonates]

CITA: Clinical Therapeutics 27(6):877-899, Jun 2005

MICRO : Análisis de las diversas drogas analgésicas y sedantes empleadas durante la ventilación mecánica en los neonatos pretérmino y de término.

 

Introducción

Si bien los avances en la atención perinatal y neonatal de los recién nacidos de muy bajo peso, en especial de aquellos con pesos menores a 1 000 gr, mejoraron la supervivencia, se requieren procedimientos invasivos múltiples, tales como intubación endotraqueal y ventilación mecánica (VM) prolongada, que se asocian con respuestas fisiológicas, bioquímicas y clínicas indicativas de dolor y estrés en el neonato. Los recién nacidos pueden percibir dolor y experimentar las consecuencias adversas a corto y a largo plazo del dolor y el estrés. Algunas de estas consecuencias pueden mitigarse mediante la utilización de una terapia analgésica apropiada. En los neonatos sometidos a VM, el dolor puede provocar excitación y asincronía entre las respiraciones espontáneas y las establecidas en el respirador, con una subsiguiente ventilación inadecuada. Los niños pretérmino pueden presentar una respuesta hormonal al estrés de su enfermedad manifestada por concentraciones elevadas de catecolaminas. El incremento en estas concentraciones y un nivel elevado y persistente de noradrenalina, a pesar de la sedación opioide, se asociaron con mayor mortalidad. La respuesta incontrolada al estrés produce inestabilidad cardiovascular e hipotensión que llevan a acidosis, coagulación intravascular diseminada y muerte. El control del dolor y del estrés quirúrgico en los neonatos puede mejorar la morbimortalidad. La mayoría de los recién nacidos reciben alguna forma de analgesia y sedación durante la VM, aunque se observan variaciones marcadas en la práctica clínica. No existen guías clínicas para la sedación y analgesia farmacológicas en los recién nacidos que se basen en datos científicos sólidos o en medidas de eficacia clínica. Este artículo es un informe preliminar para intentar establecer una base científica racional para el empleo de analgesia y sedación en neonatos asistidos con VM mediante el análisis sistemático de los ensayos clínicos publicados.

Métodos

Se realizó un análisis bibliográfico de la utilización de opioides (fentanilo, morfina, diamorfina), hipnótico-sedantes (midazolam) y agentes antiinflamatorios no esteroides (ibuprofeno, indometacina) y acetaminofeno en neonatos asistidos con VM y se realizaron metaanálisis sobre los datos provenientes de estudios clínicos aleatorizados que compararon morfina o fentanilo con placebo o morfina con fentanilo.

Resultados

Diversas drogas opioides (fentanilo, morfina, diamorfina) y sedantes se utilizaron en los neonatos asistidos con VM. Sin embargo, existen pocos datos acerca de la comparación de la eficacia y de los efectos adversos de los diferentes opioides con o sin sedantes. Los resultados de los ensayos aleatorizados que compararon fentanilo, morfina o midazolam con placebo y fentanilo con morfina no fueron concluyentes debido al tamaño reducido de las muestras.

El fentanilo es un opiode sintético utilizado con frecuencia en recién nacidos debido a su capacidad para proveer analgesia rápida, mantener la estabilidad hemodinámica, bloquear las respuestas endocrinas al estrés y prevenir el aumento en la resistencia vascular pulmonar inducida por el dolor. La analgesia y sedación producidas por el fentanilo tienen comienzo de acción más rápido y duración de acción más corta en comparación con morfina. Además, tiene una potencia analgésica 80 a 100 veces mayor comparado con morfina en los pacientes adultos, mientras que en niños se estimó un índice de potencia de 13 a 20. El fentanilo es altamente liposoluble, cruza la barrera hematoencefálica rápidamente, se acumula en los tejidos grasos y provoca menor liberación de histamina respecto de la morfina; también produce tolerancia en forma más rápida, por lo cual se requiere un escalonamiento frecuente de las dosis durante la administración prolongada. El logro de analgesia durante la VM puede requerir infusiones endovenosas de 0.5 a 2 µg/kg por hora, si bien en algunos estudios se utilizaron dosis más altas. A la administración endovenosa rápida de dosis superiores a 2 µg/kg puede seguir la rigidez de la pared torácica, efecto adverso potencialmente mortal que requiere VM urgente, relajación neuromuscular y administración de naloxona. El fentanilo se metaboliza en el hígado y se excreta por los riñones, con una media de vida de hasta 5 horas en recién nacidos pretérmino. Aun las dosis altas de fentanilo (25 µg/kg) producen sólo disminuciones mínimas en la presión arterial media, mientras que la frecuencia y el índice cardíaco no se encuentran afectados. En los neonatos también se observó una inhibición potente de la respuesta al estrés luego de la administración de fentanilo. Se demostró que la dosis media de este fármaco de 0.64 µ/kg por hora produce analgesia y sedación apropiadas en neonatos con síndrome de distrés respiratorio grave y edad gestacional < 34 semanas, mientras que los niños con edad gestacional de > 34 semanas requiere una dosis media de 0.75 µg/kg por hora, con menos necesidad de sedantes e inotrópicos y sin efectos adversos importantes. Se informó la aparición de tolerancia a los efectos analgésicos y sedantes con las infusiones continuas de fentanilo, que pueden producir dependencia y, como consecuencia, síndrome de abstinencia neonatal. En el metaanálisis realizado por los autores, que incluyó ensayos aleatorizados o casi aleatorizados, se comparó la eficacia y seguridad de la infusión endovenosa de fentanilo respecto del placebo. Si bien los datos son limitados, el fentanilo reduciría las mediciones fisiológicas y conductuales del dolor y del estrés en neonatos sometidos a VM, aunque provocó un aumento en los parámetros del respirador.

La morfina es el opioide prototipo, utilizado ampliamente en recién nacidos asistidos por VM debido a sus efectos analgésicos y sedantes potentes, duración de acción prolongada y menor potencial para inducir tolerancia. Su administración endovenosa se asoció con comienzo de acción más lento, dado que sus sales de sulfato y clorhidrato son menos lipofílicas que el citrato de fentanilo. La morfina tiene una eliminación más lenta en neonatos pretérmino o de término, con una media de vida de 9 y 6.5 horas, respectivamente, en comparación con 2 horas en niños y en adultos. La analgesia producida por esta sustancia en los recién nacidos sometidos a VM reduce las respuestas al estrés hormonal y conductual, mejora la sincronía con el respirador, alivia el dolor posoperatorio y provoca una sedación efectiva. El efecto analgésico de la morfina sobre el dolor agudo causado por los procedimientos invasivos es discutible. Para el logro de una analgesia efectiva se requiere el mantenimiento de concentraciones de morfina constantes séricas y en el líquido cefalorraquídeo, que se consigue mediante infusiones continuas a 10 a 30 µg/kg por hora. El metabolismo hepático produce morfina-6-glucurónido (M6G) y morfina-3-glucurónido (M3G) que son secretados en la bilis, con reabsorción intestinal y excreción renal. Los recién nacidos pretérmino producen principalmente M3G, que tiene propiedades antianalgésicas; mientras que la M6G cuenta con una potencia analgésica de 20 veces y una media de vida más prolongada comparada con la morfina. El metaanálisis realizado por los autores, que incluyó estudios aleatorizados, demostró que el empleo de infusiones de morfina reducirían el estrés y el dolor en neonatos pretérmino sometidos a VM; aunque puede prolongar la duración de la ventilación. Las reacciones adversas asociadas con el uso de opioides en los neonatos comprenden: el síndrome de abstinencia después de infusiones continuas de morfina o fentanilo durante la oxigenación por membrana extracorpórea, la rigidez de la pared torácica y el laringoespasmo en neonatos pretérmino y de término inducidas por fentanilo, el íleo paralítico en niños nacidos pretérmino bajo VM, retención urinaria, hipotensión y bradicardia con la morfina. La utilización de morfina o fentanilo en neonatos pretérmino bajo VM también prolonga la duración de la ventilación debido a la depresión respiratoria; ésta puede producirse con la utilización de cualquier opioide en recién nacidos no ventilados, pero puede minimizarse con ajustes tales como la disminución de las dosis y la administración menos frecuente. Los resultados a largo plazo evaluados en una cohorte de niños entre 5 a 6 años con antecedentes de haber recibido morfina u otras soluciones durante la VM cuando eran prematuros demostraron que no existieron diferencias significativas en los aspectos cognitivos, neuromotores o conductuales.

Las benzodiacepinas, tales como el midazolam, se utilizan empíricamente en diversas unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), a pesar de los datos limitados que avalan su empleo. Tres ensayos aleatorizados y controlados con placebo proveyeron resultados no concluyentes acerca de la eficacia y seguridad de la sedación con midazolam en neonatos. Un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo demostró que la sedación provista por las infusiones continuas de midazolam y morfina en recién nacidos asistidos por VM podría compararse a la producida por la morfina sola, sin efectos adversos significativos. Los resultados de un metaanálisis muestran que no existen datos suficientes para promover el uso de infusiones endovenosas de midazolam como sedante en neonatos internados en UCIN. La utilización de este fármaco para la sedación de los recién nacidos es empírica, y es necesaria la realización de más investigaciones para establecer la eficacia y seguridad del midazolam en neonatos asistidos por VM, antes de considerar su uso en la práctica clínica de rutina.

Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) constituyen importantes agentes para el tratamiento del dolor leve a moderado después del período neonatal. Actúan principalmente mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa y sus isoformas, con la consiguiente disminución de la biosíntesis de prostaglandina y la inflamación. El acetaminofeno tiene un efecto analgésico marginal para el alivio de procedimientos dolorosos en recién nacidos, pero no se evaluó en neonatos sometidos a VM. En general, los AINE que resultan útiles en la analgesia de neonatos con enfermedades inflamatorias son el ibuprofeno y la indometacina, preferentemente el primero. Ambos agentes muestran perfiles farmacocinéticos y farmacológicos bien caracterizados tanto en niños nacidos pretérmino como en neonatos de término. La media de vida plasmática de ambas drogas se prolonga en los recién nacidos (20 a 24 horas), en comparación con los adultos (2 horas). Tanto la indometacina como el ibuprofeno se utilizan en la actualidad como tratamiento farmacológico para el cierre del conducto arterioso. Los AINE pueden utilizarse para la analgesia durante la VM o disminuir la necesidad del empleo concomitante de opioides y benzodiacepinas. La indometacina incrementa el riesgo de efectos adversos renales o gastrointestinales en neonatos pretérmino, mientras que el ibuprofeno endovenoso no produce estos efectos. Además, este último tiene efectos mínimos sobre la función renal, el flujo sanguíneo cerebral y la perfusión esplácnica, en comparación con indometacina. No existen datos acerca de la utilización de AINE en recién nacidos asistidos con VM. En neonatos también se utilizaron otros AINE como el ácido acetilsalicílico, el ácido mefenámico y el sulindac, pero estos agentes no probaron su efectividad para el cierre del conducto arterioso o resultaron demasiado tóxicos y quizá inapropiados para la analgesia neonatal de rutina.

Conclusiones

Múltiples datos sugieren la necesidad de implementar sedación y analgesia en recién nacidos sometidos a VM. Las pruebas actuales no muestran beneficios claros en términos de la mejoría de los resultados neurológicos y clínicos a corto plazo en recién nacidos pretérmino bajo asistencia ventilatoria mecánica; mientras que indican beneficios marginales en neonatos de término asistidos por VM. El dolor y el estrés prolongados son difíciles de medir en neonatos muy enfermos, en particular en prematuros extremos o recién nacidos de muy bajo peso, lo cual torna dificultoso establecer la eficacia clínica de la analgesia o sedación prolongadas mediante criterios objetivos y reproducibles. Las escalas subjetivas miden cambios fisiológicos o conductuales en los neonatos, pero pueden perder especificidad, confiabilidad, validez, homogeneidad de respuestas y utilidad clínica para la toma de decisiones. Las consideraciones respecto de las formulaciones de drogas para la terapia neonatal comprenden la falta de disponibilidad de diluciones apropiadas para las drogas inyectables, de preparaciones líquidas para la administración oral, los efectos potencialmente tóxicos y desconocidos de diversos preservantes y excipientes y la ausencia de investigaciones de métodos alternativos para la liberación de drogas. A pesar de los progresos recientes, aún se observan grandes brechas en la comprensión de la farmacocinética y farmacodinamia de las drogas analgésicas y sedantes en los neonatos. Los datos disponibles son imprecisos, aun para drogas utilizadas comúnmente como la morfina, el fentanilo, el ibuprofeno, el acetaminofeno y otros agentes, en especial en prematuros. A pesar de la utilización frecuente de estas medicaciones durante la VM en la UCIN, la incidencia de efectos adversos y toxicidad, la exposición prolongada que provoca tolerancia y síndrome de abstinencia y las preocupaciones acerca de los efectos potenciales a largo plazo sobre el cerebro en desarrollo, existen datos limitados para guiar la práctica clínica en este grupo de pacientes. Por lo general, las brechas en el conocimiento se relacionan con la información acerca de la seguridad y eficacia de las drogas analgésicas y sedantes utilizadas habitualmente, los determinantes genéticos de variabilidad en la respuesta a las drogas, la farmacocinética y farmacodinamia de los agentes sedantes y analgésicos y las opciones para la prevención y el tratamiento de la toxicidad, la tolerancia y el síndrome de abstinencia después del empleo prolongado en neonatos asistidos con VM. Tampoco se investigaron los efectos a largo plazo sobre el desarrollo neurológico de la exposición al estrés o al dolor en forma repetida o a las drogas analgésicas y sedantes en las primeras etapas de la vida. Es necesaria la realización de más estudios en poblaciones diversas de recién nacidos pretérmino y de término, antes de que la utilización de rutina de analgesia y sedación pueda establecerse sobre bases científicas, concluyen los autores.

 

Ref: PEDIAT