OTORRINOLARINGOLOGIA

 

 

TITULO: Los Antihistamínicos de Segunda Generación son muy Seguros y Eficaces

AUTOR: Devillier P, Roche N, Faisy C

TITULO ORIGINAL: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Desloratadine, Fexofenadine and Levocetirizine. A Comparative Review

CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(4):217-230, 2008

MICRO: Los antihistamínicos de segunda generación presentan gran afinidad por los receptores H1 de la histamina y la desloratadina es la que presenta mayor afinidad. Debido a sus características farmacológicas favorables, estos fármacos son adecuados para el tratamiento prolongado de los pacientes con rinitis alérgica perenne o urticaria crónica idiopática.

 

 

Introducción

Los antagonistas de los receptores tipo 1 de la histamina (anti-H1) son fármacos ampliamente usados en pacientes con enfermedades alérgicas. Los anti-H1 de segunda generación -desloratadina, loratadina, fexofenadina, cetirizina y levocetirizina- tienen ventajas considerables sobre los anti-H1 de primera generación, esencialmente por su mejor perfil de seguridad.

La desloratadina, principal metabolito biológicamente activo de la loratadina, ha sido aprobada en EE.UU. para el tratamiento de la rinitis alérgica (RA) estacional en adultos y en niños de más de 2 años, de la RA perenne y de la urticaria idiopática crónica (UIC) en adultos y en niños de más de 6 meses. La fexofenadina es el principal metabolito de la terfenadina, mientras que la levocetirizina es el enantiómero R de la cetirizina; esencialmente, ambas tienen las mismas indicaciones que la desloratadina. El perfil farmacológico de los anti-H1 varía considerablemente de un agente a otro.

En esta revisión, los autores resumieron las propiedades farmacológicas más relevantes de la desloratadina, la fexofenadina y la levocetirizina para su uso en la práctica clínica.

Histamina y receptores tipo 1 de la histamina

La interacción de la IgE unida a los receptores de las células cebadas y de los mastocitos con el alérgeno específico motiva la desgranulación de dichas células y la liberación de diversos mediadores inflamatorios. Hasta la fecha se identificaron 4 receptores de histamina. Los receptores H2 desempeñan un papel crucial en la secreción ácida gástrica, mientras que los receptores H3 regulan la actividad de la histamina y de otros neurotransmisores en el sistema nervioso central que intervienen en el ciclo del sueño, en la función cognitiva, en la ingesta calórica y en la inhibición de la nocicepción. Por su parte, los receptores H4 participan en varios eventos intracelulares que culminan con la quimiotaxis y la acumulación de los eosinófilos y de los neutrófilos en la región inflamada. Los anti-H1 disponibles en la actualidad no actúan sobre los receptores H3 o H4. Los fármacos con capacidad de interactuar con estos receptores (antihistamínicos de tercera generación) podrían ser todavía más eficaces en las enfermedades alérgicas, señalan los autores.

El receptor H1 cumple un papel principal en las reacciones de hipersensibilidad y de alergia. Pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G con 7 dominios de transmembrana. Se expresa fuertemente en las neuronas, en las células del músculo liso y en las células inflamatorias. En estos receptores existe un equilibrio entre el estado activo e inactivo; la unión de la histamina los estabiliza en la conformación activa; en este estado, las células cebadas y los basófilos liberan grandes cantidades de mediadores proinflamatorios, entre ellos, interleuquina (IL) 1 alfa, IL-1 beta e IL-8, algunas de las cuales afectan la producción y la liberación de histamina y la expresión de los receptores. La histamina también participa en el equilibrio entre los linfocitos colaboradores (Th) 1 y Th2 y en la síntesis de las inmunoglobulinas. Los receptores H1 del sistema nervioso central regulan el ciclo del sueño, la ingesta de alimentos, la regulación térmica, la movilidad, la memoria y el aprendizaje. La activación de los receptores H1 periféricos participa en la aparición de los síntomas de la RA y de la UIC (por ejemplo, rinorrea, eritema y prurito).

Propiedades farmacodinámicas de los anti-H1

Se los considera agonistas inversos, ya que estabilizan al receptor en su estado inactivo, con lo cual se reduce la respuesta alérgica mediada por la histamina.

Afinidad de unión

Los anti-H1 de segunda generación se unen con gran afinidad y selectividad a los receptores H1; el tiempo de disociación es relativamente prolongado, un fenómeno que explica la eficacia y el efecto sostenido de estos fármacos en pacientes con síntomas alérgicos.

La desloratadina tiene mayor afinidad de unión al receptor en comparación con los otros anti-H1 de segunda generación. En un estudio in vitro, la desloratadina mostró mayor actividad que la fexofenadina y la cetirizina.

Selectividad del receptor

La selectividad de los anti-H1 de segunda generación por los receptores H1 explica la ausencia de efectos adversos que aparecen con el uso de otros antihistamínicos. La desloratadina tiene una afinidad 60 veces mayor por los receptores H1 que por los receptores H2. Igualmente, la fexofenadina y la levocetirizina en dosis terapéuticas se unen muy poco a otros receptores.

La secuencia del receptor H1 de histamina se parece en un 45% a la de los receptores muscarínicos, un fenómeno que explica la posibilidad de efectos anticolinérgicos, tal como se observa con los anti-H1 de primera generación. Sin embargo, la afinidad de la desloratadina por los receptores muscarínicos es 50 a 100 veces menor que por los receptores H1; en dosis terapéuticas, la desloratadina no ocasiona efecto antimuscarínico alguno clínicamente importante. Lo mismo sucede con la fexofenadina y la levocetirizina. Ninguno de estos tres fármacos interacciona con los canales de potasio, de manera que no inducen prolongación del intervalo QT.

Efectos antiinflamatorios

En la respuesta alérgica precoz y tardía participan otros mediadores inflamatorios. En la fase temprana, la histamina, los leucotrienos, la bradiquinina, las citoquinas y el factor activador de plaquetas son liberados por las células inflamatorias. Estos mediadores inducen aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación de la mucosa nasal que se refleja en edema y congestión. También son responsables de la aparición de otros síntomas alérgicos característicos -estornudos, prurito, rinorrea y síntomas oculares-.

La respuesta alérgica tardía comienza 2 a 4 horas después de la respuesta temprana y puede persistir hasta 24 horas. Las citoquinas inflamatorias liberadas en las primeras horas de la reacción estimulan la adhesión de los glóbulos blancos al endotelio y la infiltración tisular con eosinófilos, neutrófilos y basófilos. Estas células liberan mayor cantidad de mediadores que prolongan y acentúan la respuesta inflamatoria.

Los estudios farmacológicos mostraron que los anti-H1 ejercen efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, se observó que la desloratadina inhibe la producción de IL-4 y de IL-13 por los basófilos. La loratadina y la desloratadina inhiben la liberación de mediadores inflamatorios a partir de las células con receptores para la IgE. Por su parte, la desloratadina bloquea la liberación de mediadores proinflamatorios de los eosinófilos. La desloratadina también inhibe la expresión endotelial de la P-selectina y reduce la producción de IL-6 e IL-8 en respuesta a la histamina. Asimismo, reduce la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa.

La fexofenadina inhibe la liberación de la IL-6 por los macrófagos humanos y la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1. Diversos estudios mostraron efectos parecidos con la levocetirizina. Cabe mencionar, señalan los autores, que todavía no se comprende con precisión la relevancia clínica de todos estos efectos, aparentemente asociados con la inhibición del factor nuclear kappaB, factor de transcripción que regula la síntesis de numerosas citoquinas proinflamatorias. En este contexto, la potencia de los diversos fármacos es la siguiente: desloratadina > cetirizina > loratadina > fexofenadina.

Efectos sobre el sistema nervioso central

El escaso pasaje de los anti-H1 al cerebro explica la ausencia de síntomas neurológicos adversos. Los estudios recientes demostraron que la concentración de los fármacos en el sistema nervioso central está controlada por el sistema de transporte de la glucoproteína P (P-gp), por las características lipofílicas y por la ionización. En las dosis recomendadas, los anti-H1 nuevos por lo general no inducen sedación, tal vez porque son eliminados del sistema nervioso central por el sistema P-gp; sin embargo, estos mecanismos son complejos y todavía no se conocen por completo. La fexofenadina no compromete la funcionalidad cognitiva y no se considera sedante. Lo mismo sucede con la loratadina, incluso cuando se la utiliza en dosis muy superiores a las recomendadas. Sin embargo, señalan los autores, los anti-H1 de segunda generación ocasionalmente se asocian con somnolencia, un efecto que puede ser particularmente relevante con la levocetirizina.

Propiedades farmacocinéticas de los anti-H1

Las variables farmacocinéticas se relacionan con la estructura química. La levocetirizina y la fexofenadina sufren escaso metabolismo de primer paso y no generan metabolitos activos. La levocetirizina se elimina esencialmente por la orina, mientras que la fexofenadina se libera por heces. La loratadina se metaboliza a desloratadina en el hígado y, luego, a 3-hidroxidesloratadina. La desloratadina sufre menos metabolismo de primer paso hepático que la loratadina, y se elimina por riñón y por heces.

El tiempo hasta que se logra la concentración plasmática máxima (tmáx) es menor con la levocetirizina (alrededor de una hora) y mayor con la desloratadina (aproximadamente 3 horas). El tmáx de la fexofenadina es intermedio. Los datos disponibles no permiten, por el momento, comparar la cinética tisular de cada uno de estos agentes.

El tiempo hasta que se logra la mayor inhibición del edema y eritema cutáneos inducidos por la histamina es de 4 horas para los tres fármacos. Sin embargo, añaden los expertos, este parámetro no se correlaciona con la eficacia de los agentes en la RA o en la UIC y, por ende, no son buenas variables para comparar la eficacia de los diferentes compuestos.

En los estudios que aplicaron pruebas de provocación con el alérgeno, el inicio de actividad de la desloratadina o loratadina fue de 75 minutos a 3 horas, mientras que para la levocetirizina y para la cetirizina fue de 45 minutos a una hora. No obstante, estos resultados no son enteramente aplicables a la práctica clínica, agregan los expertos. Asimismo, en el caso de estos anti-H1, el volumen de distribución no refleja necesariamente la toxicidad o la eficacia.

La vida media de eliminación (que permite conocer la duración del efecto) es de 27 horas para la desloratadina, de 11 a 15 horas para la fexofenadina y de 8 horas para la levocetirizina.

Interacciones farmacológicas

Los transportadores activos de drogas -la P-gp y la familia de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos- desempeñan un papel esencial en la absorción, en la distribución tisular y en la excreción de los fármacos. La P-gp se expresa fuertemente en el intestino, el hígado, el riñón y el cerebro y se asocia con menor penetración de los xenobióticos en el cerebro y menor absorción de éstos en el intestino. Por el contrario, los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos facilitan la absorción intestinal y la penetración tisular. La desloratadina, fexofenadina y levocetirizina no inhiben sustancialmente la P-gp. Sin embargo, la farmacocinética de la desloratadina se compromete débilmente cuando se administran en forma simultánea otros inhibidores de la P-gp, entre ellos, el ketoconazol, la azitromicina, la eritromicina y el itraconazol o con agentes inductores, por ejemplo, la rifampicina. Estas modificaciones son más frecuentes con la fexofenadina.

La ingesta simultánea de jugo de naranja, manzana o pomelo se asocia con reducción considerable de la biodisponibilidad de la fexofenadina, mientras que no parece modificar la biodisponibilidad de la desloratadina. La absorción de la desloratadina no se modifica cuando el fármaco se ingiere con alimentos o con antiácidos. No se dispone de estudios acerca de las interacciones farmacológicas de la levocetirizina.

La desloratadina no origina inhibición importante de las principales isoenzimas del sistema CYP -CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4-. La administración simultánea de la desloratadina y de inhibidores de la CYP3A4 y de la CYP2D6 no se asocia con modificaciones importantes en la respuesta clínica.

La administración de fexofenadina con eritromicina o ketoconazol se relaciona con mayor concentración plasmática del anti-H1; sin embargo, el fenómeno no se traduce en aumento de la toxicidad cardiológica. La levocetirizina, incluso en dosis muy superiores a las terapéuticas, no inhibe ni activa las isoenzimas CYP. La cetirizina interactúa con la pilsicainida, un antiarrítmico clase IC, en pacientes con insuficiencia renal.

Utilización de la desloratadina y de otros anti-H1 de segunda generación

en determinadas poblaciones

Ancianos y niños

La desloratadina se evaluó en más de 2 300 sujetos de 12 a 75 años que recibieron entre 2.5 mg y 20 mg diarios del fármaco. La concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración y tiempo (ABC) fueron 20% mayores en los individuos de menos de 65 años, en tanto que la vida media de eliminación fue de 33.7 horas en ese mismo grupo de edad. Sin embargo, las diferencias no serían clínicamente relevantes y no es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

En los pacientes de 65 años o más, las concentraciones plasmáticas de la fexofenadina son sustancialmente más altas que las observadas en sujetos jóvenes. Por lo tanto, en Europa y EE.UU. se recomienda especial cuidado con la dosificación de este fármaco en pacientes de edad avanzada. En América del Norte también se recomienda el inicio del tratamiento con levocetirizina en dosis más bajas en pacientes ancianos. En Europa, en cambio, esta conducta sólo se adopta en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave.

Los trabajos recientes con desloratadina en niños han sugerido las siguientes dosis: 1 mg en niños de 6 meses a un año y 1.25 mg en los pacientes de 1 a 2 años. Estas dosis se asocian con igual Cmáx y ABC que las que se logran en los adultos que reciben 5 mg por día. En niños de 2 a 5 años se utilizan 1.25 mg diarios y en aquellos de 6 a 11 años, 2.5 mg por día. La levocetirizina en niños de 12 a 24 meses en dosis de 0.125 mg dos veces por día se asocia con un adecuado perfil farmacocinético y farmacodinámico. Los resultados del Early Treatment of the Atopic Child, que abarcó pacientes de 14 a 46 meses, sugirieron que en niños de muy corta edad serían necesarias dosis más altas o la administración del fármaco dos veces por día, tal como sucede con la cetirizina. La Cmáx y el ABC de la desloratadina y de su metabolito 3-OH desloratadina son mayores en mujeres, pero las diferencias no son clínicamente relevantes.

Compromiso renal

La Cmáx y el ABC promedio de la desloratadina se incrementan en aproximadamente 1.7 y 2.5 veces, respectivamente, en los individuos con insuficiencia renal grave o en aquellos en hemodiálisis. En EE.UU. se recomienda un ajuste de la dosis en estas circunstancias, mientras que en Europa se aconseja un uso muy cauteloso del fármaco. Algo similar sucede con la fexofenadina, cuya dosis de inicio debería ser de 60 mg por día en pacientes con insuficiencia renal. La levocetirizina está contraindicada en individuos con insuficiencia renal moderada a grave porque se elimina esencialmente por riñón.

Compromiso hepático

Los pacientes con compromiso hepático de cualquier gravedad presentan aumento de 2.4 veces en el ABC de la desloratadina, respecto de los sujetos con función hepática normal. En cambio, los parámetros de la 3-OH desloratadina no se ven sustancialmente afectados en estos pacientes.

Sujetos con metabolismo débil

Se ha observado un polimorfismo fenotípico asociado con menor capacidad de formación de 3-OH desloratadina. Se estima que aproximadamente el 6% de la población metaboliza la desloratadina de manera escasa; entre los sujetos afroamericanos, el porcentaje se eleva a un 17%. No obstante, este polimorfismo no se asocia con modificaciones en el perfil de tolerancia o de seguridad.

Conclusiones

Los anti-H1 de segunda generación se unen de manera muy selectiva y con gran afinidad a los receptores H1 de la histamina. Penetran poco en el sistema nervioso central y no presentan interacciones farmacológicas importantes. Sin embargo, existen diferencias farmacológicas sustanciales entre la desloratadina, la fexofenadina y la levocetirizina. La primera de ellas se asocia con la mayor capacidad de unión a los receptores H1 y las tres ejercerían efectos antiinflamatorios cuando se utilizan dosis farmacológicas. La desloratadina no inhibe el CYP y su biodisponibilidad se ve poco afectada por drogas que interfieren con las moléculas transportadoras o con las isoenzimas P450. Sólo se recomiendan ajustes de la dosis con la fexofenadina y con la levocetirizina cuando se indican en pacientes de edad avanzada. Las dosis de los tres fármacos deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal, comentan finalmente los expertos.

 

Ref: OTORRINO