ONCOLOGIA

 

TITULO: Cáncer de Testículo: Tratamiento Actual

AUTOR: Kopp H, Kuczyk M, Classen J y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Advances in the Treatment of Testicular Cancer

CITA: Drugs 66(5):641-659, 2006

MICRO: La combinación adecuada de cirugía, radioterapia y quimioterapia puede lograr una supervivencia libre de enfermedad prolongada o curación definitiva en la gran mayoría de los casos. Además, la toxicidad de las drogas quimioterápicas es neutralizable y las técnicas quirúrgicas tienen baja morbilidad.

 

 

Introducción

El cáncer de testículo es el tumor sólido más frecuente en hombres jóvenes. El tratamiento de los tumores germinales ha sido denominado un "éxito de la oncología médica" debido a la gran sensibilidad de las células germinales a la quimioterapia y las radiaciones. La comprensión de la biología de los tumores germinales de testículo (TGT), la introducción de nuevas drogas citotóxicas y la mejor combinación de los agentes conocidos resultaron en tasas significativas de reducción incomparables en el campo de la terapéutica clínica de los tumores sólidos. La cantidad de ensayos clínicos sobre el particular les permitió a los autores la elaboración de pautas para facilitar la toma de decisiones y asegurar la terapéutica óptima para todos los estadios de la enfermedad.

A pesar de los logros mencionados, el empleo en la práctica de tan numerosas opciones terapéuticas constituye un desafío para los médicos, debido a que pacientes en etapa temprana corren el riesgo de ser tratados en exceso, a la vez que aquellos con enfermedad avanzada, refractaria o recurrente aún son difíciles de tratar. Mientras los efectos adversos de la quimioterapia pueden alterar la calidad de vida de las personas del primer grupo, las otras aún carecen de pronóstico favorable por las bajas tasas de curación y, en consecuencia, requieren que se les cambie o intensifique el tratamiento.

En este trabajo, los autores se han propuesto resumir las pautas actuales para el tratamiento de los TGT y, a la vez, opinar sobre cuáles son las mejores opciones.

Sistemas de clasificación de los TGT

Los factores que influyen en la evolución de los pacientes son características no habituales, como la localización mediastinal pero, en especial, la sensibilidad de la neoplasia al tratamiento. Para obtener conclusiones sobre cuál sería el tratamiento más eficaz, se debería contar con una mejor comprensión de los procesos de desarrollo y de las características genéticas y epigenéticas de los tumores de células germinales. Estos últimos integran un conjunto de neoplasias que se originan en diversos tejidos primarios distribuidos en las gónadas y fuera de ellas, en estructuras de la línea media, situadas en la ruta de las células germinales primordiales (CGP) durante el desarrollo embrionario temprano. Las CGP adquieren individualidad tempranamente en el desarrollo (quinta a sexta semanas) en el mesodermo extraembrionario, luego proliferan y migran hacia la protuberancia genital donde se diferencian en preespermatogonias u ovocitos, de acuerdo con el genotipo de las células somáticas del entorno en la protuberancia genital y de las características resultantes del microambiente. Durante este proceso, las CGP extragonadales normalmente sufren apoptosis.

Sobre la base del género, la edad al momento del diagnóstico clínico y de la histología y localización del tumor de células germinales, recientemente se ha propuesto una nueva clasificación en 5 categorías. Tres de estas categorías corresponden a tumores del interior del testículo: 1) teratomas y tumores del saco vitelino de recién nacidos y niños (tumores tipo I); 2) seminomas y tumores no seminomatosos de adolescentes y adultos jóvenes (tipo II), que cuando se localizan en los testículos se los denominan TGT; y 3) los seminomas espermatocíticos de los adultos (tumores tipo III). La Organización Mundial de la Salud ha adoptado esta nomenclatura en 2003. La significación científica de esta clasificación reside en que cada uno de estos 3 grupos podría haber derivado de células germinales con detenciones de su maduración en diferentes etapas del desarrollo, por lo cual la biología podría contribuir a comprender el proceso de la enfermedad. Las características embrionarias pueden estar asociadas con la reparación del ADN o la apoptosis y, por lo tanto, con la gran sensibilidad de estos tumores frente a los agentes citotóxicos, mientras que la diferenciación somática lo estaría con la resistencia al tratamiento.

La clasificación TNM de la Unión Internacional contra el Cáncer se emplea para definir el estadio clínico de cualquier paciente con tumor gonadal de células germinales. La clasificación del International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) para pacientes con enfermedad avanzada, que además de las particularidades anatómicas incorpora la histología y los marcadores tumorales, subdivide los casos en grupos según sus respectivos pronósticos:

  1. Pacientes con buen pronóstico que presentan un tumor de células germinales con: 1) histología de seminoma en cualquier sitio primario sin metástasis viscerales extrapulmonares, independientemente de los niveles de marcadores tumorales; 2) tumor no seminomatoso pero sin metástasis viscerales extrapulomonares y "buenos marcadores" (alfa fetoproteína [AFP] < 1 000 ng/ml y gonadotropina coriónica humana [GTCH] < 1 000 ng/ml y lacticodehidrogenasa [LDH] con límite normal superior < 1.5). Esta categoría incluye el 90% de los seminomas y 56% de los no seminomas, supervivencia libre de enfermedad de 82% a los 5 años y supervivencia global del 92%.
  2. Pacientes con "pronóstico intermedio" que incluyen: 1) seminoma con metástasis viscerales extrapulmonares, o 2) tumor testicular no seminomatoso o retroperitoneal, sin metástasis viscerales extrapulmonares y marcadores "intermedios" (AFP < 1 000-10 000 ng/ml o GTCH 5 000-50 000 UI/l o LDH < 1.5-10 x ULN). Esta categoría incluye 10% de seminomas y 28% de no seminomas.
  3. El grupo de pronóstico regular o malo consiste sólo en pacientes con tumores no seminomatosos, mediastinales primarios o con diseminación visceral extrapulmonar desde testículo y retroperitoneo o con marcadores altos. En este grupo está incluido el 16% de los tumores no seminomatosos y aquellos con supervivencia a 5 años de 41%, y globales de 48%. El tratamiento de pacientes con enfermedad diseminada se elige sobre la base de la clasificación TNM y de la del IGCCCG.

Tratamiento

Los pacientes con seminoma en estadio clínico I (EI) tienen riesgo de micrometástasis ganglionares locorregionales y, por lo tanto, 20% de posibilidades de progresión si no se suministra tratamiento adyuvante después de la orquiectomía. Los factores de riesgo que auguran recurrencia son: tamaño tumoral > 4 cm e invasión del rete testis. La curación es cercana al 100% y se logra con una de las 3 opciones terapéuticas siguientes: radioterapias adyuvantes, vigilancia y tratamiento sólo en los casos de recurrencia, o bien quimioterapia sólo con carboplatino. Dentro de un período de observación de 3 años, el carboplatino es tan efectivo como la radioterapia. También se ha comprobado que un ciclo de este agente es tan efectivo como 2, pero existe una respuesta dosis-dependiente a la droga. De igual modo, se acepta que la elección de la terapia depende del riesgo de recurrencia: la invasión vascular por el tumor y un estadio patológico T2 o mayor.

Para el seminoma EIIA/B hay consenso en prescribir radioterapia, porque resulta en un 95% de período libre de enfermedad en EIIA y de 89% en EIIB. Para los pacientes que rechazan la radioterapia, se puede suministrar un esquema de etopósido, cisplatino y bleomicina pero no, en cambio, carboplatino en esquema de monoterapia.

Los tumores no seminomatosos en EI se tratan con quimioterapia adyuvante, vaciamiento retroperitoneal con preservación nerviosa y vigilancia, con lo cual se obtiene una tasa de curación del 99%. Si no se suministrara adyuvancia aparecería recurrencia en el 20% de los casos. Si se observara invasión vascular, el riesgo de recurrencia alcanzaría casi el 50% y si no la hubiera, sería de 14% a 22%. Es por eso que estos pacientes con factor de riesgo por invasión vascular por lo general reciben 2 ciclos de poliquimioterapia integrada por cisplatino, etopósido y bleomicina. Para sujetos que se rehúsan a la quimioterapia se ha propuesto el vaciamiento retroperitoneal, aunque deben ser advertidos de la posibilidad de un 6% a 8 % de eyaculación retrógrada y de 10% de recurrencia pulmonar.

Los tumores no seminomatosos en EIIA y IIB tienen una tasa de supervivencia del 98% y baja probabilidad de recurrencia sólo con vigilancia luego de orquiectomía. Evitar el vaciamiento retroperitoneal obedece a la posibilidad de los efectos adversos de la operación. La IGCCCG sugirió que los pacientes en este estadio y con marcadores negativos sean sometidos a biopsias retroperitoneales guiadas por ecografía y sólo aquellos cuyos resultados sean positivos para tumor indiferenciado sean tratados electivamente con cisplatino, bleomicina y etopósido. Este mismo tratamiento se indica cuando los marcadores se muestran elevados.

Los seminomas en EIIC/D o EIII requieren quimioterapia como tratamiento electivo, porque tienen una tasa de recurrencia del 20% a 30 % sólo con radioterapia. La media de edad de los pacientes con seminoma es 10 años más alta que la de los portadores de tumores germinales no seminomatosos. Se ha comprobado que el cisplatino es mejor que el carboplatino, por lo tanto este último en reemplazo del primero como integrante de esquemas de quimioterapia se aplica en casos particulares en que el cisplatino está contraindicado.

En los pacientes de buen pronóstico se propende a reducir la morbilidad causada por el tratamiento mediante la disminución de la cantidad de ciclos y la sustitución de cisplatino por carboplatino. En sujetos con enfermedad pulmonar crónica se puede excluir la bleomicina del esquema. No se ha establecido el tratamiento óptimo para individuos de pronóstico intermedio, porque como este grupo ha sido definido recientemente, aún no se han comunicado los resultados de estudios prospectivos. En la actualidad se encuentra en curso un ensayo con diversos regímenes, algunos de los cuales incluyen paclitaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y metotrexato, además de los de uso habitual antes mencionados. Para los sujetos de pronóstico malo o regular, portadores de tumores germinales no seminomatosos, existen diversos ensayos clínicos que concuerdan en regímenes de quimioterapia a altas dosis, y alguno que promueve la resección de masas residuales luego de quimioterapia de inducción. Dentro del grupo de mal pronóstico se encuentran los pacientes con metástasis cerebrales ya existentes al momento del diagnóstico (1% a 2% de los casos); para ellos se puede esperar una supervivencia del 30% a 40% sólo con quimioterapia con cisplatino y radioterapia craneana en el orden mencionado, excepto los casos sintomáticos en que ambos tratamientos deben realizarse en forma simultánea. La resección quirúrgica se indica en pacientes que no pueden recibir quimioterapia inicialmente, y en quienes presentan metástasis cerebrales solitarias con contenido quístico cuando otras lesiones residuales también son resecables y la estructura histológica inicial del tumor primario contenía teratoma.

Existen pocas pruebas que demuestren cuál es el mejor tratamiento para las metástasis hepáticas. Hasta el momento se han establecido los siguientes aspectos: 1) las metástasis residuales después del tratamiento quimioterápico contienen en buena parte teratoma y tumor viable; 2) las metástasis hepáticas contienen tejidos de diferentes estructuras histológicas que indican pronóstico desfavorable, en comparación con otras localizaciones, como el retroperitoneo; 3) la tasa de supervivencia a largo plazo resultante de la metastasectomía es más alta que si no se lleva a cabo la extirpación; y 4) la mortalidad operatoria de esta cirugía practicada en centros especializados es baja.

Entre el 1% y 4% de todos los tumores germinales son principalmente extragonadales. Se presentan en ubicaciones no características como la glándula pineal o la región sacrocoxígea. En estudios retrospectivos, a la mayoría de estos pacientes se les descubrió tumor testicular viable o inactivo (burned out). Por ello es cuestionable afirmar que un tumor presumiblemente extragonadal en verdad lo sea. El tratamiento propuesto es el mismo que para los TGT. Los pacientes con seminomas mediastinales tienen una probabilidad mayor del 80% de sobrevivir más de 5 años y los no seminomatosos muestran mal pronóstico, casi sin oportunidad de sobrevivir en caso de recurrencia.

El pronóstico de los individuos que no responden al tratamiento quimioterápico con cisplatino o que luego experimentan recurrencia está condicionado por factores como la respuesta al tratamiento de primera línea, la localización del tumor primario, la concentración de los marcadores humorales y la duración de la primera remisión. Los pacientes con cualquier tipo de tumor germinal que recaen después de la primera línea de tratamiento con radioterapia y que luego reciben quimioterapia con cisplatino con el esquema recomendado para enfermedad avanzada alcanzan una tasa de curación del 90%. Los sujetos que recaen después de una primera línea de tratamiento con quimioterapia sobre la base de cisplatino, etopósido y bleomicimna logran remisiones a largo plazo de 50% cuando se emplea quimioterapia de rescate con esquemas que incluyen vinblastina, paclitaxel e ifosfamida, aunque las supervivencias a largo plazo sólo se alcanzan en el 20% de los casos.

Se ha evaluado realizar quimioterapia de alta dosis asociada a soporte con células madre de sangre autóloga, tanto en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales como en aquellos que presentan recurrencia de la enfermedad. Los resultados no han sido muy alentadores. Las lesiones residuales después de la quimioterapia deben ser resecadas para prevenir la consiguiente progresión tumoral. Los pacientes que integran el grupo de buen pronóstico tienen tumores con menos del 10% de células tumorales viables y podrían no requerir quimioterapia ulterior. Cuando hay metástasis pulmonares y retroperitoneales puede evitarse la exéresis de las lesiones del pulmón contralateral si sólo se halló necrosis en el primer pulmón operado. La cirugía de rescate no se indica en pacientes con enfermedad de rápida progresión y marcadores elevados.

Otras drogas distintas del esquema convencional con cisplatino, etopósido y bleomicina son la gemcitabina, el paclitaxel y el oxaplatino. A continuación se describen los efectos tóxicos secundarios a la aplicación de las diferentes drogas quimioterápicas: 1) Mielosupresión, para la cual se emplea en forma profiláctica el factor estimulante específico de colonias de granulocitos para prevenir la neutropenia febril, que complica entre el 20% a 40% de los pacientes tratados con regímenes de dosificación intensificada. Tanto la anemia como la trombocitopenia que pueden aparecer después de 3 o 4 ciclos de quimioterapia requieren transfusiones. 2) Episodios de tromboembolismo por efecto del tratamiento con cisplatino. Es tema de discusión si ello merece o no esquema de profilaxis rutinario. 3) Neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad, especialmente por alcaloides de la vinca. 4) La bleomicina puede producir fibrosis pulmonar. 5) Por efecto de dosis acumulativas de cisplatino se ha detectado toxicidad gonadal e hipertensión arterial. 6) Un estudio demostró incremento del riesgo de enfermedad coronaria 7 veces por encima de la población normal y colesterol elevado en 15% de los pacientes. 7) Debido a la toxicidad directa sobre el epitelio germinal se ha detectado pérdida de la fertilidad. Si bien se presenta azoospermia en todos los pacientes durante el tratamiento, la producción de esperma se reinicia en el 50% de los casos a los 2 años de finalizada la quimioterapia y en el 80% a los 5 años; por ello, se recomienda la criopreservación del esperma en todos los pacientes. 8) Una complicación grave consiste en la aparición de cánceres secundarios luego del tratamiento combinado con esquemas que contienen cisplatino y radioterapia. El riesgo es 2 o 3 veces superior a la población general en los pacientes tratados con esa droga.

Conclusión

Para casi todos los pacientes con TGT en estadios tempranos y para la mayoría con enfermedad avanzada se ha logrado una importante supervivencia libre de tumor, objetivo de la terapéutica oncológica. Los autores destacan los aspectos siguientes acerca del tratamiento de la enfermedad: 1) la estadificación de los casos avanzados requiere la práctica de tomografía computarizada o resonancia del cerebro. 2) No debe sustituirse el cisplatino por carboplatino, excepto cuando existe contraindicación formal para indicar el primero. 3) Debido a que la intensidad de la dosis es condición fundamental para obtener buenos resultados no debe reducirse la cantidad de droga o el número de ciclos; tampoco deben modificarse los intervalos a menos que aparezcan efectos adversos que obliguen a hacerlo. 4) Debe observarse una adecuada secuencia en los pasos de la terapéutica: el primero será la orquiectomía, excepto en presencia de manifestaciones metastásicas que comprometan la vida del paciente. 5) Los individuos con mal pronóstico deben recibir asistencia en centros especializados para asegurar una atención adecuada.

 

Ref: ONCO, UROLOG