OFTALMOLOGIA

 

TITULO: Elevada Frecuencia de Efectos Adversos Oculares en Pacientes en Tratamientos Sistémicos

AUTOR: Santaella RM, Fraunfelder FW

TITULO ORIGINAL: Ocular Adverse Effects Associated with Systemic Medications

CITA: Drugs 67(1):75-93, 2007

MICRO: Muchas drogas de uso sistémico, entre ellas bisfosfonatos, topiramato, isotretinoína, etambutol, tamoxifeno e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, pueden ocasionar trastornos oculares. Si bien en la mayoría de los casos, el compromiso ocular revierte una vez que se interrumpe la terapia, en algunas situaciones el daño puede ser irreversible.

 

 

Los efectos adversos oculares de los fármacos representan el segundo motivo de consulta en oftalmología. La rica vascularización hace que el ojo sea particularmente susceptible a presentar trastornos asociados con diversos tratamientos. Además, algunos metabolitos pueden depositarse específicamente en las estructuras del ojo, entre ellas, la córnea, el cristalino y la retina. Afortunadamente, la mayoría de las reacciones oculares adversas remiten cuando se interrumpe el tratamiento. Sin embargo, si el efecto no se reconoce a tiempo, el daño puede ser irreversible. Los tratamientos de larga duración, especialmente en pacientes de edad avanzada, se asocian con mayor riesgo de compromiso oftálmico. Además, en individuos de mayor edad puede verse afectado el metabolismo de la droga por alteraciones hepáticas o renales. Algunas reacciones no pueden predecirse a partir del mecanismo de acción del agente; es posible que diversos factores genéticos contribuyan en la aparición de ciertas reacciones adversas de este tipo. En este artículo, los autores revisaron los fármacos que con mayor frecuencia se asocian con efectos adversos oftalmológicos.

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea al unirse a los cristales de hidroxiapatita. El perfil de toxicidad es diferente según el tipo de fármaco. A nivel ocular, los bisfosfonatos por lo general inducen reacciones inflamatorias, entre ellas, conjuntivitis, uveítis y epiescleritis.

El pamidronato es un bisfosfonato para administración por vía intravenosa, que puede causar uveítis anterior y conjuntivitis inespecífica. Asimismo, se comunicaron casos de parálisis del nervio óptico, ptosis palpebral y neuritis retrobulbar. Los síntomas oculares suelen aparecer en el transcurso de las 48 horas que siguen al inicio del tratamiento con dosis convencionales de 30 mg a 90 mg por vía intravenosa.

El alendronato es un bisfosfonato que se utiliza por vía oral en el tratamiento y en la prevención de la osteoporosis, especialmente en mujeres posmenopáusicas, y en la enfermedad de Paget. Puede inducir visión borrosa, dolor ocular, conjuntivitis, uveítis y escleritis cuando se lo utiliza en dosis de 5 mg a 40 mg por día. Las manifestaciones adversas pueden comenzar entre los 2 primeros días y las 2 primeras semanas después del comienzo del tratamiento.

El etidronato por vía oral se utiliza en pacientes con enfermedad de Paget, en sujetos sometidos a reemplazo de cadera y en aquellos que sufrieron lesión medular. El fármaco se asoció con conjuntivitis y con visión borrosa. El clodronato se emplea en Europa y Canadá para pacientes con enfermedad ósea metastásica. Puede ocasionar uveítis y trastornos de la visión.

El pamidronato fue el primer fármaco de esta clase que se asoció con escleritis. Los bisfosfonatos son drogas de alto peso molecular que podrían formar complejos inmunitarios. El pamidronato estimula diversas subpoblaciones de células T para inhibir la resorción ósea. Debido a que son análogos del pirofosfato pueden activar los receptores de las células T e inducir la liberación de citoquinas. La uveítis o la escleritis podrían obedecer a una respuesta inmunitaria. Los bisfosfonatos con nitrógeno originan pirexia transitoria, síndrome similar a la gripe y cambios serológicos que simulan la respuesta de fase aguda. Sin embargo, el clodronato -un bisfosfonato sin nitrógeno- también puede inducir uveítis. En resumen, los bisfosfonatos se asocian con inflamación ocular, dolor, fotofobia, visión borrosa, cambios periorbitarios y glaucoma por uveítis, escleritis y otras formas de inflamación ocular.

Drogas antiepilépticas

El topiramato es una droga antiepiléptica sin relación estructural con otros fármacos de esta familia. También se lo utiliza en la migraña, en la depresión y en el dolor neuropático. El topiramato se asoció con glaucoma agudo, visión borrosa, hiperemia conjuntival, edema de córnea, cataratas, cambios en la pupila y aumento de la presión intraocular, entre otros trastornos. Cuando se interrumpe el tratamiento, la elevación de la presión puede normalizarse espontáneamente. El aumento agudo de la presión por lo general se observa en las primeras 2 semanas de tratamiento. Las drogas con grupo sulfa, tales como el topiramato, pueden ocasionar miopía transitoria. En pacientes con estas alteraciones, la droga debe interrumpirse definitivamente.

El vigabatrín es un inhibidor irreversible de la GABA aminotransferasa. Se lo utiliza en pacientes con convulsiones refractarias; el efecto antiepiléptico parece atribuible al aumento de los niveles de GABA en el cerebro, como consecuencia de la inhibición del metabolismo de este neurotransmisor.

El defecto del campo visual parece ser simétrico, bilateral y específico. Debido a que la mayoría de los pacientes no tiene síntomas y presenta una agudeza visual normal, el trastorno puede identificarse tardíamente a pesar de su frecuencia elevada (más del 30% de los casos). Se considera que el fármaco compromete esencialmente la retina, porque en esa localización el GABA en un importante neurotransmisor con actividad moduladora. El vigabatrín origina microvacuolización de la sustancia blanca y edema intramielínico en diversos modelos animales. Todavía se discute el beneficio de la evaluación del campo visual en sujetos tratados con este medicamento. La tiagabina es una droga con un efecto similar.

Isotretinoína y otros retinoides

Los retinoides se utilizan en el tratamiento del acné recalcitrante grave nodular; en el acné vulgar, en la psoriasis grave y como inductor de remisión en pacientes con leucemia. Los efectos adversos oculares están relacionados con la dosis; probablemente representan las manifestaciones secundarias más comunes de estas drogas.

La familia de los retinoides incluye la vitamina A y los derivados sintéticos tales como la isotretinoína, el etretinato y la retinoína. La isotretinoína es una de las drogas de este grupo más utilizadas y se la ha asociado con la aparición de hipertensión endocraneal. De hecho, la vitamina A y otros retinoides pueden originar esta complicación. Se observó que la isotretinoína se secreta en lágrimas; puede ocasionar disfunción de la glándula de Meibomio, malestar asociado con el uso de lentes de contacto, ojo seco, blefaroconjuntivitis y cambios agudos y transitorios en la refracción. En los pacientes que reciben estas medicaciones debe descartarse edema de papila; en individuos asintomáticos tratados durante 6 meses o más, las evaluaciones deben ser periódicas. Debe evitarse el uso simultáneo de tetraciclinas o de vitamina A porque se puede exacerbar el daño ocular.

Etambutol e isoniazida

El etambutol todavía representa una terapia de primera línea contra M. tuberculosis; ejerce una acción sinérgica con otros agentes. Puede ocasionar daño ocular, entre ellos, trastornos de la visión y neuritis óptica bilateral. Sin embargo, todavía no se estableció con certeza qué estudios deben realizarse y con qué frecuencia. Se estima que la incidencia de efectos adversos oculares y de neuropatía óptica es del 50% en los pacientes que reciben entre 60 y 100 mg/kg/día, del 5% a 6% de los tratados con 25 mg/kg/día y del 1% de los que reciben 15 mg/kg/día o menos.

La neuropatía óptica asociada con el uso de etambutol habitualmente es bilateral y puede ser asimétrica. Por lo general, se presenta entre los 2 y 8 meses de comenzado el tratamiento.

La isoniazida en general se indica junto con etambutol en el tratamiento de la tuberculosis. Se la asocia con neuropatía óptica y puede ser difícil distinguir entre la neuropatía asociada con cada una de estas drogas. No obstante, por lo general, la toxicidad por isoniazida es menos común, menos grave y habitualmente reversible. El mecanismo de acción todavía no se conoce pero es posible que el etambutol actúe como un quelante del cobre en las células ganglionares de la retina y en las fibras del nervio óptico. El cobre es un cofactor necesario para la citocromo c oxidasa, una enzima esencial en el transporte de electrones y en el metabolismo celular oxidativo de las mitocondrias. En pacientes que reciben más de 15 mg/kg/día de etambutol se recomienda el control oftalmológico mensual. Ante la aparición de cualquier alteración, el tratamiento debe ser interrumpido.

Amiodarona

Este fármaco se utiliza en el tratamiento de diversas arritmias. Tiene una vida media de 26 a 160 horas y se asocia con frecuencia con trastornos oculares que dependen de la dosis y de la duración de la terapia. Por este motivo, los controles oftalmológicos deben realizarse al inicio y, luego, cada 6 a 12 meses. La estructura ocular más afectada es la córnea; las opacidades superficiales se observan en el 69% a 100% de los pacientes tratados con amiodarona. Sin embargo, el trastorno más grave es la neuropatía óptica, que se presenta con una incidencia estimada del 1.79%. La neuropatía óptica tiene un comienzo insidioso y evoluciona lentamente. Se desconoce el mecanismo por el cual la amiodarona ocasiona esta enfermedad, pero es probable que obedezca a trastornos en la acumulación de lípidos. En ocasiones es difícil establecer el diagnóstico diferencial entre la neuropatía óptica inducida por amiodarona y la neuropatía óptica isquémica anterior. Ante la primera sospecha de neuropatía, el tratamiento debe interrumpirse.

Hidroxicloroquina

Se la utiliza en el tratamiento del paludismo, amebiasis extraintestinal y artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, enfermedades dermatológicas y trastornos inflamatorios. Los efectos adversos oftalmológicos son muy variados. Los más graves se observan en pacientes obesos o muy delgados. Aunque no se conoce el mecanismo de la toxicidad, éste parece relacionado con la afinidad de la droga por la melanina presente en el epitelio pigmentario retiniano. Los depósitos en la córnea también son comunes en pacientes tratados con hidroxicloroquina. El fármaco se elimina en lágrimas y puede agravar el ojo seco y reducir la tolerancia a los lentes de contacto.

La American Academy of Ofthalmology recomienda realizar examen de fondo de ojo y de agudeza visual en todos los sujetos que reciben fármacos antipalúdicos. Idealmente debe efectuarse un control antes de comenzar el tratamiento. Se considera que los pacientes que reciben una cantidad inferior a 6.5 mg/kg/día durante menos de 5 años tienen menor riesgo de presentar trastornos oculares; los sujetos tratados con dosis más elevadas durante largos períodos deben ser evaluados con mayor frecuencia. Asimismo, la edad mayor de 60 años, la obesidad y la presencia de enfermedad hepática o renal parecen ser factores que incrementan el riesgo de toxicidad ocular por hidroxicloroquina. Los daños son irreversibles, y continúan inclusive después de interrumpida la terapia.

Agentes que se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil

El sildenafil, el vardenafil y el tadalafilo (de acción más prolongada) son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), involucrada en la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en el cuerpo cavernoso. El efecto final es la relajación del músculo liso y el aumento del flujo sanguíneo. Este grupo de fármacos ocasiona cambios en la percepción del color y visión borrosa. Asimismo, se refirió que el sildenafil puede ocasionar modificaciones en el electrorretinograma.

Los efectos oculares dependen de la dosis; se estimó una incidencia del 3% en sujetos que ingieren 50 mg de sildenafil, del 10% en los tratados con 100 mg y del 40% a 50% en los que reciben 200 mg. La incidencia es igual en todas las edades y se correlaciona directamente con la concentración de la droga en sangre. Los efectos adversos habitualmente aparecen entre los 15 y los 30 minutos posteriores a la ingesta, con un pico máximo aproximadamente 60 minutos más tarde.

El sildenafil puede utilizarse con seguridad en pacientes con glaucoma y con degeneración macular. Los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización sugieren que cualquiera de los 3 fármacos mencionados puede ser causa de neuropatía óptica anterior isquémica; sin embargo, los efectos adversos visuales parecen ser benignos y transitorios. En opinión de los autores, los inhibidores de la PDE5 estarían contraindicados en los pacientes que presentaron con anterioridad neuropatía isquémica anterior.

Tamoxifeno

Es un agente antiestrógeno utilizado fundamentalmente en el cáncer de mama y el de ovario con receptores para estrógenos. También se lo usa en pacientes con cáncer pancreático y con melanoma maligno. La dosis empleada con mayor frecuencia es de 20 mg por día o menos. La incidencia de efectos adversos oculares, tales como opacidades de la córnea y opacidades de la mácula y de la retina, entre otros, es del 1% a 2%. La retinopatía por tamoxifeno se produce por lo general después de 1 año o más de tratamiento, cuando se recibe una dosis acumulada de más de 100 g. La pérdida de la agudeza visual y las lesiones de retina parecen ser irreversibles, aun cuando se interrumpa la medicación, con excepción de los trastornos que obedecen a edema macular cistoide o a hemorragias. También se ha descrito una forma de toxicidad aguda que aparece a las pocas semanas de iniciada la terapia. Probablemente, este efecto es atribuible a la actividad estrogénica de la droga y a tromboembolismo venoso. En un estudio se confirmó la posibilidad de aparición de cataratas posteriores subcapsulares. Se recomienda un examen oftalmológico en el transcurso del primer año de tratamiento y, luego, cada 2 años. No obstante, en los pacientes con síntomas oculares, las evaluaciones deben ser más frecuentes. La detección de unos pocos cristales en la retina, en ausencia de edema de la mácula, no parece justificar la interrupción de la terapia. Las cataratas posteriores subcapsulares no son una indicación para interrumpir el tratamiento, ya que la enfermedad habitualmente progresa a pesar de que se deje de ingerir la medicación. En cambio, la pérdida importante de la percepción de colores es motivo para abandonar la terapia.

Inhibidores de la ciclooxigenasa

Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) se utilizan en pacientes con artrosis, artritis reumatoidea, dolor agudo y dismenorrea. El efecto antiinflamatorio parece acompañarse de menor toxicidad gastrointestinal en comparación con los antiinflamatorios no esteroides convencionales.

Los inhibidores de la COX-2, especialmente el rofecoxib y el celecoxib, se han asociado con visión borrosa y con conjuntivitis. Posiblemente, el efecto obedezca a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y otros compuestos relacionados que intervienen en el control del flujo sanguíneo de la retina. Asimismo, el daño asociado con los inhibidores selectivos de la COX-2 podría obedecer al grupo sulfa en 4 de ellos, ya que las medicaciones de esta familia originan visión borrosa, tal vez por edema lenticular. La conjuntivitis es otra reacción frecuente, dado que la droga se elimina por las lágrimas.

Acido nicotínico

Es un agente hipolipemiante utilizado en pacientes con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Se lo asoció con reducción de la visión, edema macular cistoide, ojo seco, pérdida de coloración de los párpados, edema de párpados, proptosis, pérdida de pestañas y queratitis superficial. El edema macular cistoide es más común en pacientes que reciben 3 g por día, pero el efecto también puede observarse en sujetos tratados con la mitad de la dosis. El trastorno habitualmente remite en el transcurso de las 2 semanas que siguen al cese de la terapia.

Hierbas medicinales

Tienen importancia sustancial para el oftalmólogo ya que pueden ocasionar efectos adversos y pueden interactuar con otras medicaciones prescritas. Se ha observado que la cantaxantina, la Echinacea purpurea y el Ginkgo biloba, entre otros, ocasionan efectos oculares graves.

La cantaxantina se utiliza en cosméticos y como colorante de alimentos. Después de su ingesta puede depositarse en todas las capas de la retina, especialmente en la parte superficial de la mácula. Los trastornos de retina son lentamente reversibles; por lo general, los pacientes no manifiestan síntomas.

La Matricaria chamomilla se usa en forma de té para el tratamiento de enfermedades oculares, insomnio, problemas digestivos, cefaleas, bronquitis y fiebre, entre otras alteraciones. Esta infusión, cuando se aplica tópicamente en los ojos o alrededor de ellos, puede ocasionar conjuntivitis grave.

Las hojas secas de Datura stramonium se utilizan en la inflamación ocular y en el asma, la bronquitis, la gripe y la tos. El extracto tiene alcaloides en concentraciones muy variables con acción anticolinérgica y parasimpaticolítica.

La E. purpurea se usa para bajar la fiebre; puede ocasionar conjuntivitis alérgica. Se sugirió que el producto está contraindicado en pacientes con enfermedades autoinmunes. El G. biloba puede ocasionar hemorragias de retina. Esta hierba debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con warfarina o aspirina ya que los efectos son aditivos. La Glycyrrhiza glabra inhibe la actividad de la COX; tiene acción antiinflamatoria y antiplaquetaria y puede ser causa de trastornos oculares cuando se la utiliza en grandes cantidades.

La vitamina A (retinol) se emplea como suplemento dietético en pacientes con deficiencia vitamínica y en individuos con acné. La vitamina A tiene una función esencial en la visión. Su deficiencia puede originar ceguera nocturna, xerosis de la conjuntiva y de la córnea y alopecia de pestañas. Los retinoides, especialmente cuando se consumen en grandes cantidades, pueden ocasionar hipertensión endocraneana.

Conclusiones

Las reacciones adversas a fármacos representan un problema médico importante; muchas drogas de administración sistémica pueden ocasionar toxicidad ocular. Afortunadamente, la mayoría de los efectos adversos oftalmológicos revierten una vez que se interrumpe la medicación, pero en algunos casos el daño puede evolucionar y ser irreversible, concluyen los autores.

 

 Ref: OFTALMO, CLMED