NEUROLOGIA

 

TITULO: El Desarrollo de la Terapia Antiamiloidea para la Enfermedad de Alzheimer. Desde los Moduladores de la Secretasa hasta los Inhibidores de la Polimerización.

AUTOR : Aisen P

TITULO ORIGINAL: The Development of Anti-Amyloid Therapy for Alzheimer´s Disease

CITA: CNS Drugs 989-996, 0

MICRO: Revisión de las opciones terapéuticas actuales y futuras para la enfermedad de Alzheimer, e implementación de estrategias inmunológicas y no inmunológicas y de agentes inhibidores de la polimerización.

 

 

 

Introducción

La enfermedad de Alzheimer constituye uno de los problemas de salud más importantes. En los últimos años se produjo un gran avance en su tratamiento, en particular en el campo de los inhibidores de la colinesterasa. Estas drogas son efectivas tanto para atenuar los síntomas cognitivos como para mejorar el comportamiento y el desempeño de los pacientes, pero no modifican la progresión de la enfermedad.

La memantina es la última droga aceptada en los EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad. Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores para glutamato NMDA. Se ha propuesto que el exceso de la actividad glutamatérgica contribuiría al daño neuronal, por lo que el bloqueo de los receptores brindaría neuroprotección. Los estudios sobre la droga refieren una mejoría sintomática, pero no hay evidencia sobre la modificación del curso de la enfermedad. Si bien el tratamiento produce un beneficio cognitivo, sobre todo durante los primeros meses, en el largo plazo la enfermedad progresa del mismo modo que en los pacientes que no reciben tratamiento.

En síntesis, las opciones terapéuticas actuales para la enfermedad de Alzheimer sólo ofrecen beneficio sintomático. Para modificar el curso de la enfermedad es necesario dirigir la terapia a los pasos iniciales de la cascada neurodegenerativa. La molécula central en este proceso es el péptido amiloide beta (A-beta).

Hipótesis amiloidea de la enfermedad de Alzheimer

Los marcadores histopatológicos principales de la enfermedad de Alzheimer corresponden a las placas de amiloide y a los haces neurofibrilares. El principal componente de las placas es el péptido A-beta, cuya secuencia forma parte de una proteína precursora integral de membrana: la proteína precursora de amiloide (PPA). Esta es seccionada de manera secuencial por diferentes secretasas, lo cual resulta en la producción del péptido A-beta.

La proteína tau, esencial para la estabilización de los microtúbulos neuronales, se hiperfosforila en la enfermedad de Alzheimer, lo que ocasiona un cambio en su conformación que favorece la producción de haces filamentosos. La acumulación de estos últimos coincide con las etapas previas a la muerte del paciente, por lo cual se discute si el objetivo del tratamiento debe ser el A-beta o la proteína tau. Sin embargo, estudios recientes refieren que la acumulación regional de A-beta y de placas también se asocia con la progresión de la enfermedad.

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer de carácter esporádico; el factor de riesgo principal es la edad, con inicio característico de la enfermedad entre los 80 y 90 años. No obstante, existen casos raros de causa genética única, los cuales corresponden al tipo familiar autosómico dominante. En este caso los síntomas se presentan a edad temprana, aunque la enfermedad es clínica e histopatológicamente idéntica a los casos esporádicos.

El estudio genético de la enfermedad de Alzheimer familiar ofrece la evidencia más clara sobre la hipótesis amiloidea. La mutación específica que ocasiona la enfermedad familiar puede ubicarse en tres genes: el gen de la PPA, en el cromosoma 21, y en dos genes denominados "presenilin" 1 y 2, ubicados en los cromosomas 14 y 1 respectivamente. Estas mutaciones resultan en una secreción aumentada de A-beta. Por lo tanto, la fisiopatología de la enfermedad familiar comienza con la secreción de A-beta, lo cual sugiere que el paso inicial en la enfermedad esporádica sería el clivaje de la PPA. Aún deben estudiarse los factores adicionales que contribuyen a la acumulación del A-beta, pero el péptido es, actualmente, el objeto de muchas investigaciones sobre alternativas terapéuticas. Numerosos investigadores, sin embargo, sugieren que la fosforilación de la proteína tau es un blanco terapéutico más promisorio. Es incierto el papel fisiológico del A-beta; se cuenta con algunas evidencias sobre su actividad neurotrópica. No obstante, se sabe que participa en la cascada neurodegenerativa asociada con la enfermedad de Alzheimer.

Estrategias de tratamiento

De acuerdo con el significado histopatológico de la generación y la acumulación de A-beta, el objetivo del tratamiento es la modulación de la actividad de las secretasas para disminuir su formación. Otros objetivos posibles son el incremento de la depuración del A-beta, la disminución de su toxicidad o la protección de las células cerebrales.

Modulación de las secretasas

Las mutaciones de las presenilinas son la causa más común de enfermedad de Alzheimer familiar, y afectan el complejo de la gamma secretasa. Sin embargo, esta enzima tiene sustratos variados, y su inhibición ocasiona alteraciones a nivel gastrointestinal, entre otras. Según lo refiere la información reciente, es posible modular la acción de la enzima de manera que disminuya la producción de A-beta42, la forma más tóxica del péptido, sin afectar su actividad fisiológica. Esta acción moduladora es compartida por numerosos antiinflamatorios no esteroides (AINE) administrados a altas concentraciones. Actualmente un inhibidor de la gamma secretasa ha alcanzado la fase I de investigación, el LY450139, que reduce la concentración plasmática de A-beta en adultos sanos.

La beta secretasa, en cambio, es un blanco más promisorio y su sitio activo ha sido estudiado en profundidad. La enzima pertenece a la familia de las proteasas del ácido aspártico, al igual que la proteasa del HIV para la cual se elaboró un inhibidor específico. Por lo tanto, la obtención de un inhibidor específico para la secretasa beta parece posible; su administración sería tolerable y aminoraría el curso de la enfermedad. No obstante, aún no se llegó a la fase clínica de investigación de estas drogas.

La alfa secretasa previene la liberación de A-beta. Los activadores de la proteína quinasa C son también activadores de esta secretasa, pero promueven la formación de tumores; de modo que el objetivo principal es obtener un activador de la proteína quinasa C que aumente la actividad de la alfa secretasa sin favorecer el desarrollo tumoral.

Inmunoterapia

Las investigaciones para la obtención de una vacuna se iniciaron en modelos animales, con resultados positivos. Según estudios previos, la inmunización con agregados mixtos de A-beta puede resultar en la producción de anticuerpos contra el extremo amino terminal del péptido. Además, estos últimos favorecerían la fagocitosis de las placas de amiloide por parte de las células microgliales; pero la investigación en pacientes con enfermedad de Alzheimer se detuvo durante la fase II, dado que el 6% de los individuos presentó meningoencefalitis a causa de la vacunación. A pesar de esta situación, varios informes insisten en señalar posibles beneficios del tratamiento, lo que ha provocado la continuación de las investigaciones alternativas sobre inmunoterapia; por ejemplo, se propone la aplicación de la inmunización pasiva mediante anticuerpos monoclonales antiamiloide, estrategia que parece originar riesgos mínimos, aunque se requeriría la infusión intravenosa periódica, con lo cual existe la posibilidad de aparición de anticuerpos neutralizantes y complejos inmunes.

Estrategias no inmunológicas de unión al amiloide

La principal teoría sobre la eficacia de la inmunoterapia es la generación de anticuerpos que se unen al A-beta de las placas, lo cual permitiría la fagocitosis. Pero al parecer hay mecanismos de acción alternativos; por ejemplo, la unión a las placas de amiloide sin inducción de la fagocitosis resultaría en la disrupción de éstas. También existe evidencia sobre el secuestro de A-beta en la periferia de las placas mediante agentes de unión, con reducción de la carga cerebral del péptido.

En la actualidad hay un creciente interés por la implementación de terapias no inmunológicas. Los agentes se unirían al A-beta o alterarían su conformación, lo que puede resultar en el secuestro periférico de éste y en su alteración en la disposición natural en el cerebro.

Es importante determinar la toxicidad de las diferentes conformaciones que puede tomar el A-beta; por ejemplo, si el depósito de la forma fibrilar es lo que causa el daño, es útil la prevención de la polimerización. En cambio, si los depósitos son inertes y el origen del deterioro son las formas difusibles, la solubilización de las fibras podría resultar peligrosa. Si bien aún no se han obtenido conclusiones definitivas al respecto, se cree que la intervención más útil sería la que altere la conformación del A-beta y reduzca las formas fibrilar y soluble del péptido en el cerebro.

Estrategias de inhibición de la polimerización

Se evaluó la interacción de dos agentes con el A-beta para reducir su polimerización y promover su depuración cerebral. El clioquinol es una droga quelante de metales que se utilizó en el pasado para el tratamiento de las parasitosis intestinales. Según estudios in vitro, disminuye la polimerización del A-beta y, según se observó en modelos animales, reduce la carga cerebral del péptido. Los resultados obtenidos en pacientes con enfermedad leve a moderada señalan que el tratamiento parece resultar en una rápida mejoría cognitiva. Esto sugiere que las dificultades cognitivas estarían mediadas directamente por el A-beta. La droga fue retirada del mercado años atrás debido a su toxicidad en el nervio óptico; pero se estudian drogas quelantes alternativas.

La segunda droga investigada es el tramiprosato. Su mecanismo de acción consistiría en la interacción con la región de unión a los glicosaminoglicanos de la forma soluble del A-beta, con el fin de disminuir su polimerización. La droga se encuentra en fase III de investigación, y los resultados son promisorios. Se informó que produce beneficios a nivel cognitivo, particularmente en los pacientes con enfermedad leve.

Otros agentes actualmente investigados son los péptidos análogos al A-beta, compuestos relacionados con la tinción histológica del A-beta como el Rojo Congo, y otras moléculas. Varias de las estrategias no tienen mecanismos de acción establecidos; por ejemplo, la reducción del colesterol mediante estatinas, que al parecer produce una mejoría cognitiva, es actualmente evaluada en numerosos trabajos.

Conclusión

El consenso general sobre el papel central del A-beta en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer ofrece a los investigadores una visión optimista sobre los tratamientos futuros. La aprobación del tramiprosato sería posible en poco tiempo. Si la terapia antiamiloidea resulta exitosa, la intervención temprana será importante. La comprensión del cuadro prodrómico, en el cual la amnesia cumple un papel fundamental, permitirá la intervención antes del diagnóstico de la enfermedad. El tratamiento óptimo para lograr el control de la enfermedad deberá modificar el curso de ésta y mejorar el aspecto cognitivo.

 

Ref: NEURO, PSIQ