NEUROLOGIA

 

TITULO : Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer

AUTOR : Forlenza OV

TITULO ORIGINAL: [Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer]

CITA: Revista de Psiquiatria Clínica 32(3):137-148, 2005

MICRO : Los efectos de las drogas aprobadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se limitan al retraso en la evolución natural de la enfermedad y permiten sólo una mejoría temporaria del estado funcional del paciente.

 

 

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EAz) es la principal causa de deterioro cognitivo en adultos, principalmente en ancianos, y constituye más de la mitad de los casos de demencia. El principal factor de riesgo es la edad; su prevalencia aumenta del 0.7% a los 60 a 64 años a aproximadamente el 40% a los 90 a 95 años. La EAz se caracteriza por deterioro progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas. El trastorno de la memoria afecta a los procesos de aprendizaje y evocación. Se produce disminución de la adquisición de nueva información, con deterioro progresivo. En los estadios iniciales de la EAz, la pérdida de la memoria es general; el individuo se vuelve progresivamente incapaz de realizar las actividades de la vida diaria (trabajo, ocio, vida social) y de cuidarse a sí mismo, con lo cual pasa a depender de un cuidador. En la enfermedad avanzada se observa la tríada afasia, apraxia y agnosia. También se producen trastornos psíquicos, como psicosis, alteraciones del estado de ánimo y del sueño, agitación psicomotora y agresividad, en hasta el 75% de los casos en algunos estadios de la evolución de la demencia.

Bases neurobiológicas de la terapéutica de la EAz

En el curso evolutivo de la EAz se produce reducción de la función colinérgica central, principalmente en áreas límbicas y temporoparietales. Hay degeneración de las proyecciones colinérgicas originarias del prosencéfalo basal hacia el hipocampo y reducción de la actividad de la enzima colina acetiltransferasa, que produce la síntesis de la acetilcolina. Esta disfunción afecta predominantemente al nivel presináptico, con relativa preservación de la transmisión postsináptica.

Tratamiento farmacológico de la EAz

El tratamiento farmacológico de la EAz se define en cuatro niveles terapéuticos: 1) terapéutica específica para revertir los procesos fisiopatológicos que conducen a la muerte neuronal y a la demencia; 2) estrategia profiláctica para retrasar el inicio de la demencia o prevenir el deterioro cognitivo adicional una vez desencadenado el proceso; 3) tratamiento sintomático para restablecer, aunque parcial o provisoriamente, las capacidades cognitivas, las habilidades funcionales y el comportamiento de los pacientes con demencia; 4) terapéutica complementaria para el tratamiento de las manifestaciones no cognitivas de la demencia, como depresión, psicosis, agitación psicomotora, agresividad y trastorno del sueño.

Varias sustancias psicoactivas fueron propuestas para preservar o restablecer la cognición, el comportamiento y las habilidades funcionales del paciente afectado por demencia. Sin embargo, los efectos de las drogas actualmente aprobadas para el tratamiento de la EAz se limitan al retraso de la evolución natural de la enfermedad, lo que sólo permite una mejoría temporaria del estado funcional del paciente.

Inhibidores de las colinesterasas

Actualmente, estos inhibidores (I-ChE) son las principales drogas para el tratamiento específico de la EAz. Su uso se basa en el presunto déficit colinérgico que provoca la enfermedad, con lo que se intenta incrementar la disponibilidad sináptica de acetilcolina por la inhibición de sus principales enzimas catalíticas, la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa. Los I-ChE se clasifican a partir de la reversibilidad y duración de la inhibición de las colinesterasas. Tacrina, galantamina y donepecilo son inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, de duración corta, intermedia y larga, respectivamente. La inhibición de la enzima tiene duración intermedia con rivastigmina y prolongada con metrifonato.

La respuesta a los I-ChE es heterogénea; algunos pacientes obtienen un gran beneficio, en tanto que en otros éste es muy escaso. Estudios controlados con placebo han demostrado que los beneficios se producen en general a partir de las semanas 12 a 18 y posiblemente desaparecen a las 6 a 8 semanas de la interrupción del tratamiento. Los estudios sobre la eficacia de los I-ChE han demostrado que su administración para el tratamiento de pacientes con EAz leve o moderada produce beneficios discretos pero significativos en comparación con los grupos no tratados sobre la cognición, el comportamiento y las capacidades funcionales.

Debido a la ausencia de predictores clínicos o biológicos eficaces, se justifica la prescripción de un inhibidor de la colinesterasa para todos los pacientes con diagnóstico de EAz leve o moderada siempre que no existan contraindicaciones para su uso. Estas drogas pueden ocasionar efectos colaterales importantes, resultado de la hiperactivación colinérgica periférica; entre ellos, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, incremento de la secreción gástrica, grandes variaciones de la presión arterial, síncope, arritmia cardíaca, bradicardia, cefaleas, agitación, insomnio, calambres, sudoración e incremento de la secreción bronquial.

Memantina

Su uso se justifica en la EAz por su acción sobre la neurotransmisión glutamatérgica que se encuentra alterada en esta enfermedad; el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio cerebral, particularmente en regiones asociadas con las funciones cognitivas y la memoria. También actúa como una excitotoxina, con lo que provoca la muerte de neuronas cuando se liberan niveles elevados del neurotransmisor por períodos prolongados.

La seguridad clínica del uso de memantina ha sido demostrada por estudios clínicos controlados con placebo sobre más de 500 pacientes con demencia leve o moderada. Dosis diarias entre 20 mg y 30 mg proporcionaron beneficios sobre las funciones cognitivas, motoras y del comportamiento. La incidencia de efectos adversos con memantina no fueron significativamente superiores en comparación con el placebo; los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, vértigos, cefaleas, insomnio, inquietud, excitación y fatiga.

La absorción de memantina por el tracto gastrointestinal produce el pico de disponibilidad sérica entre las 3 y 8 horas después de la toma. Se requieren 2 ingestas (10 mg) para completar la dosis diaria usual de 20 mg. La eliminación es fundamentalmente renal y no interfiere con las enzimas del sistema citocromo P450. Es posible la administración concomitante de memantina e I-ChE, con bajo riesgo de interacciones farmacológicas. En pacientes con EAz moderada a grave que reciben dosis estables de I-ChE, el tratamiento combinado con memantina, además de seguro, es bien tolerado, y puede producir resultados más favorables en los parámetros cognitivos, funcionales y del comportamiento.

Otros abordajes terapéuticos

Antioxidantes

Muchos estudios han presentado evidencias de que el estrés oxidativo contribuye a la patogénesis de la EAz, lo que justificaría el empleo de agentes antioxidantes; la vitamina E (a-tocoferol) en altas dosis (1 000 UI 2 veces al día) y la selegilina (10 mg por día) han sido utilizadas como adyuvantes en el tratamiento de la EAz. Si bien no proporcionan mejoría objetiva de la cognición, podrían retrasar la evolución natural de la enfermedad. Sin embargo, la revisión sistemática de los estudios realizados con antioxidantes en el tratamiento de la EAz no sustenta estos beneficios.

Estrógenos

Estudios iniciales en grupos reducidos de pacientes sugirieron que el reemplazo hormonal a corto plazo puede ejercer efecto benéfico sobre la cognición; pero los resultados de estudios más grandes y aleatorizados en pacientes con EAz no confirmaron esta expectativa. Dos ensayos clínicos controlados no establecieron la eficacia de los estrógenos en la EAz. Asimismo, un gran estudio prospectivo multicéntrico de 7 años de duración realizado en los EE.UU., el cual evaluó el potencial preventivo de los estrógenos sobre el riesgo de EAz mediante la comparación del tratamiento hormonal sólo con estrógenos con el combinado (estrógenos más medroxiprogesterona), dio a conocer resultados negativos; el reemplazo estrogénico simple no disminuyó el riesgo de demencia o trastorno cognitivo leve, y el tratamiento combinado se asoció con incremento del riesgo de ambas condiciones.

Antiinflamatorios no hormonales

Se ha señalado que los antiinflamatorios pueden tener efecto neuroprotector mediante la modificación de la patogenésis y el riesgo de EAz. Estudios epidemiológicos efectuados en el final de la década pasada sugirieron que el uso prolongado de antiinflamatorios no esteroides estaría asociado con reducción de la incidencia de EAz, sin disminuir el riesgo de demencia vascular; el beneficio estaría restringido a los usuarios crónicos de estos fármacos. Estudios más recientes aún no han demostrado evidencia de eficacia de los antiinflamatorios no hormonales (AINH) en el tratamiento de la EAz.

Estatinas

Algunos estudios clínicos habían sugerido que existe menor riesgo de EAz en pacientes tratados con estatinas con el objetivo de reducir los niveles séricos del colesterol, pero estudios epidemiológicos recientes descartan esta asociación.

Ginkgo-biloba

Modelos de laboratorio han demostrado que el extracto de ginkgo biloba, EGb761, ejerce acción preventiva sobre la neurotoxicidad del beta-amiloide, además de inhibir la vías apoptóticas y proteger los tejidos nerviosos contra la lesión oxidativa. Se observó mejoría de la cognición y de las habilidades de la memoria en adultos jóvenes y ancianos con el uso de EGb. Sin embargo, en estudios clínicos los hallazgos han sido variables. Otros estudios mostraron beneficios modestos pero detectables con el uso del EGb; en tanto que algunos mostraron resultados que cuestionan su indicación para el tratamiento de trastornos cognitivos.

Otras drogas

Otras sustancias, de supuesta acción sobre el sistema nervioso central, como melatonina, vasodilatadores, bloqueadores de los canales de calcio y nootrópicos, no tienen eficacia comprobada por métodos científicos.

Perspectivas futuras

Factor de crecimiento neuronal

A nivel experimental, la administración intraventricular del factor de crecimiento neuronal (FCN) en 3 pacientes con EAz produjo mejoría de los patrones del flujo cerebral sanguíneo y del metabolismo de la glucosa, además de incremento dependiente de la dosis de la tasa de ocupación de los receptores nicotínicos, los cuales fueron evaluados por tomografía por emisión de positrones. El estudio fue interrumpido debido a los efectos colaterales importantes.

Terapéutica antiamiloide

Se basa en la hipótesis de la cascada del amiloide: la acumulación de beta-amiloide es un evento precoz y obligatorio en la patogénesis de la EAz. Este péptido tóxico (beta-amiloide) se deposita en tejidos cerebrales; luego se agrega y se polimeriza bajo la forma de placas (seniles), lo que conduce a la distrofia de las neuronas cercanas, al colapso del citoesqueleto y a la formación de ovillos neurofibrilares. A ello se suman las reacciones del estrés oxidativo y los mecanismos inflamatorios de la microglia y los factores del complemento.

Los fármacos con propiedades antiamiloide se dividen en: 1) inhibidores de la fibrinogénesis; 2) inhibidores de la formación; y 3) promotores de la depuración. Entre los inhibidores de la fibrinogénesis se encuentran el quelante de metales clioquinol y el NC-531; este último es una droga que inhibe la fibrinogénesis y remueve las formas solubles del beta-amiloide, con lo que previene su deposición en los tejidos cerebrales y los eventos subsecuentes de la cascada del amiloide. El clioquinol (iodocloro-hidroxiquinina) es un quelante de cobre, hierro y cinc. Se han observado alteraciones en la homeostasis del cobre, hierro y cinc en la EAz, dado que cualquier hecho que ocasione incremento de estos metales en la sangre facilita la deposición y el agregado de partículas beta-amiloides y la neurotoxicidad que deviene de este proceso; por lo tanto, los agentes quelantes de metales ofrecen un potencial terapéutico como modificador de la patogénesis de la EAz. Las sustancias que favorecen la remoción del beta-amiloide de los tejidos cerebrales constituyen la tercera estrategia antiamiloide en estudio. Se destaca la inmunoterapia de la EAz.

Inmunoterapia de la EAz

En 1999 Schenk y colaboradores describieron en modelos de ratones transgénicos la clarificación de las placas de beta-amiloide en tejido cerebral mediante el uso de anticuerpos. Los agentes inmunogénicos utilizados fueron un derivado de la proteína beta-amiloide humana sintética (Aβ-42) y pιptidos derivados de la secuencia primaria del componente amiloide P-sιrico (SAP). Estos trabajos impulsaron los estudios inmunogenéticos en seres humanos en los EE.UU. y Europa. El primer estudio de fase I con voluntarios portadores de EAz ha demostrado la buena tolerabilidad y el potencial inmunogénico de múltiples administraciones parenterales del compuesto AN 1792 (agregados de Aβ-42 mαs el adyuvante QS-21). Estos resultados permitieron el inicio de estudios de fase II para determinar la tolerabilidad y seguridad de esta terapia en el tratamiento de la EAz.

Trecientos setenta y dos pacientes con EAz leve o moderada fueron distribuidos aleatoriamente para recibir dosis múltiples intramusculares del compuesto AN 1792 o placebo en una proporción de 4:1, al inicio, y a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses. Sin embargo, los estudios se suspendieron debido a casos de meningoencefalitis que afectaron al 6% de los 298 voluntarios que recibieron la vacuna, en tanto que no hubo ningún caso de esta complicación inflamatoria entre los 74 individuos del grupo control. La administración se suspendió luego del diagnóstico del cuarto caso de meningoencefalitis, pero se mantuvo el seguimiento (a doble ciego) de los pacientes. Doce pacientes tratados con AN 1792 y que presentaron meningoencefalitis se recuperaron transcurridas algunas semanas, 6 presentaron secuelas neurológicas en los 6 a 12 meses siguientes, 4 con resultado fatal. En 3 de los 4 pacientes en los que se efectuó autopsia se observó reducción sustancial del depósito de beta-amiloide en los tejidos cerebrales, lo que permitió establecer la eficacia de la inmunoterapia en la reversión de la enfermedad relacionada con el beta-amiloide en la EAz.

Los estudios clínicos en seres humanos fueron suspendidos por tiempo indefinido luego de la aparición de las complicaciones inflamatorias asociadas con la inmunización. Este proceso inflamatorio ha sido descrito como una meningoencefalitis aséptica, que posiblemente resulte en mayor medida de mecanismos celulares que humorales. Los individuos afectados y los no afectados indicaron altos títulos de anticuerpos anti-beta-amiloide; además, el propio examen neuropatológico mostró meningoencefalitis con células T. Estos hallazgos pueden tener consecuencias en el desarrollo de nuevas vacunas. Monsonego y colaboradores observaron que algunos individuos sanos ancianos e individuos con EAz contienen niveles basales de células T reactivas a la proteína beta-amiloide. Aunque en general la tendencia con el envejecimiento es al descenso de la respuesta inmunológica, se demostró aumento selectivo de la reacción a las células Aβ en ancianos, independientemente de la presencia de EAz. Es posible que en futuras inmunizaciones se excluyan a estos individuos con reacción T sustancial a la proteína beta-amiloide, los cuales serían candidatos a inmunización pasiva.

 

Ref: NEURO