NEUROLOGIA

 

TITULO : El Sistema Glutamatérgico y la Enfermedad de Alzheimer

AUTOR : Butterfield D y Pocernich C

TITULO ORIGINAL: [The Glutamatergic System and Alzheimer's Disease: Therapeutic Implications]

CITA: CNS Drugs 17(9):641-652, 2005

MICRO : La neurotransmisión glutamatérgica se encuentra afectada en la enfermedad de Alzheimer, por lo que las estrategias terapéuticas dirigidas a este sistema pueden ser promisorias.

 

 

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con 3 características histopatológicas principales: pérdida de sinapsis, presencia de ovillos neurofibrilares y de placas seniles. El péptido beta-amiloide (Abeta), en forma de depósitos fibrilares insolubles es el principal componente de las placas seniles, las que se encuentran rodeadas de neuronas en degeneración. El Abeta es tóxico para las neuronas en cultivo. En estudios genéticos de EA familiar se han hallado varias mutaciones en genes de la proteína precursora de amiloide (PPA) y de presenilina, que conducen, invariablemente, a depósito aumentado de Abeta. La PPA se expresa en el cromosoma 21 y las personas con síndrome de Down presentan aumento del depósito de Abeta y se les manifiesta finalmente EA.

El cerebro en la EA se caracteriza por daño oxidativo extenso con aumento de la oxidación proteica y de la peroxidación lipídica, formación de radicales libres y oxidación de ADN y ARN. El Abeta -particularmente el Abeta (1-42) que se acumula en el cerebro de pacientes con EA- parece ser clave en la patogenia de la enfermedad. El Abeta (1-42) induce oxidación proteica, peroxidación lipídica, formación de especies reactivas de oxígeno, estimulación de la óxido nítrico sintetasa, alteración mitocondrial y otros marcadores de lesión oxidativa. Además, el Abeta (1-42) inhibe aspectos del sistema glutamatérgico incluida la modificación oxidativa de la glutamina sintetasa (enzima que cataliza la conversión de glutamato, neurotransmisor excitatorio que activa los receptores NMDA, a glutamina) y la formación de pequeños agregados solubles de Abeta (1-42) altamente neurotóxicos. El glutamato potencia la toxicidad de los péptidos de Abeta. Este efecto podría reflejar la mayor producción de radicales libres luego de la estimulación del receptor NMDA. El exceso de estimulación del receptor inducida por glutamato puede ser tóxico.

El sistema glutamatérgico

La activación de receptores NMDA en diferentes vías puede conducir a potenciación a largo plazo (PLP) o depresión a largo plazo de la sinapsis. Estas formas de plasticidad sináptica pueden representar formas de codificar la memoria en el cerebro. La sinapsis puede alterarse de varias maneras. El resultado final puede verse afectado por la probabilidad de liberación del neurotransmisor de un terminal presináptico, una modificación en el número de receptores, un cambio en el tamaño de la corriente, en la excitabilidad de la membrana dendrítica o cambios en el citoesqueleto.

La EA se considera una falla sináptica. El grado de deterioro cognitivo se ha correlacionado con la pérdida sináptica. En biopsias de la corteza temporal y frontal luego de 2 a 4 años del inicio de la EA se observó 25% a 35% de reducción en la densidad numérica de las sinapsis y 15% a 35% de reducción en el número de sinapsis por neurona cortical.

En trastornos neurodegenerativos como la EA se ha postulado la posible contribución de la activación de los receptores de glutamato a la muerte celular. La liberación de glutamato a corto plazo se relaciona con procesos como el aprendizaje y la memoria pero la liberación anormalmente prolongada causa excitotoxicidad y muerte celular.

No existen enzimas en el espacio sináptico para degradar glutamato, sino que es captado por transportadores presinápticos y gliales. Se han identificado 5 tipos de transportadores de glutamato: GLAST (EAAT1), GLT-1(EAAT2), EAAC-1 (EEAT3), EEAT4 y EEAT5. GLAST (expresión en estadios tempranos del desarrollo y en mayor proporción en el cerebelo) y GLT-1 (expresión en la madurez y predominante en el cerebro anterior) están restringidos a la astroglia.

El glutamato puede ser neurotóxico mediante un efecto estimulatorio sobre NMDA, AMPA, kainato o receptores metabotrópicos del grupo 1, pero la muerte neuronal selectiva en la EA parece depender primariamente de la activación de NMDA, la que estimula el procesamiento de PPA para producir Abeta. El exceso de Abeta (1-42) deriva en neurotoxicidad por estrés oxidativo. La depresión sináptica por excesivo Abeta podría contribuir al deterioro cognitivo durante la EA temprana.

La neurotransmisión glutamatérgica (NG) en regiones neocorticales y en el hipocampo está gravemente afectada en la EA, junto con reducción del número de receptores NMDA. Una vez transportado a la glia el glutamato es convertido a glutamina, que es recaptada por las neuronas para formar glutamato. La reducción de glutamato + glutamina en la corteza cingulada de pacientes con EA se correlaciona con su estado cognitivo y funcional.

La glutamina sintetasa es oxidada en mayor medida en el cerebro de individuos con EA en comparación con controles. Se ha informado una reducción significativa de la actividad de glutamina sintetasa glial en el hipocampo y neocórtex en dicha enfermedad. Una reducción de esta enzima puede resultar en incremento de glutamato, activación prolongada del receptor NMDA y lesión neuronal en áreas cerebrales susceptibles a toxicidad por glutamato. El sistema transportador de glutamato del cerebro GLT-1 está alterado en la EA. Los péptidos de Abeta conducen a peroxidación lipídica y aumentan la unión de HNE (un producto de la peroxidación) a GLT-1 en la zona parietal inferior, con una reducción de la actividad de dicho transportador.

En resumen, en la EA la inhibición del transporte de glutamato junto con la reducción de la actividad de la glutamato sintetasa conducen al incremento del glutamato extraneuronal con estimulación de receptores NMDA y procesos excitotóxicos que comprenden acumulación excesiva de calcio intracelular y muerte celular.

El glutamato también es convertido en GABA, un neurotransmisor inhibitorio, por la glutamato descarboxilasa. En la EA, la neurotransmisión gabaérgica podría estar incrementada en el estriado dorsal pero no en el ventral, por el aumento de la enzima que sintetiza GABA, con la resultante degeneración de los sistemas neuronales.

Las neuronas piramidales de la circunvolución dentada del hipocampo con glutamato y glutaminasa están reducidas en número en la EA. Estas mismas neuronas contienen ovillos neurofibrilares. Esta diferencia regional en las neuronas glutamatérgicas podría reflejar el papel del hipocampo en el procesamiento de la memoria, función gravemente comprometida en la EA.

Terapias potenciales dirigidas al sistema glutamatérgico

Existen dos tendencias principales que involucran al sistema glutamatérgico para la terapia de la EA. Una de ellas aborda los receptores NMDA en un estado hiperactivo y sugiere el bloqueo de los receptores y de la excitotoxicidad. La segunda, sostiene que en una fase tardía de la enfermedad, el receptor NMDA es hipoactivo y necesita ser estimulado para evitar el deterioro cognitivo.

Olney y col. han propuesto un mecanismo en 2 etapas que incluye a ambas hipótesis y que considera terapias farmacológicas para cada una. La primera etapa comprende el exceso de producción y agregación de Abeta en el cerebro y la interacción de Abeta (1-42) con receptores NMDA con hiperestimulación y degeneración neuronal. La segunda ocurre cuando la pérdida de receptores NMDA es suficiente para producir hipoactividad.

La etapa 1 probablemente ocurra en pacientes asintomáticos pero no existen métodos en la actualidad para identificar la EA en esta fase. Las terapias podrían incluir la prevención del exceso de formación de Abeta y del estrés oxidativo, junto con el incremento de la captación de glutamato y el bloqueo de los receptores NMDA.

Las terapias que apuntan al estrés oxidativo incluyen la suplementación con estrógenos y antioxidantes como vitamina E, N-acetilcisteína y ácido tióctico.

La inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje puede lograrse con antagonistas del receptor NMDA como nimodipina, dizocilpina, AP-5, AP-7, CHF 3381 e ifenprodil.

La memantina, un antagonista NMDA no competitivo de moderada afinidad, parece tener potencial terapéutico sin los efectos adversos indeseables de otros antagonistas a dosis terapéuticas. La droga previene la neurodegeneración y déficit de aprendizaje en modelos animales de demencia -suprime la formación de Abeta (1-42)- y en estudios en seres humanos se observó mejoría funcional. Actualmente la memantina está aprobada en EE.UU. para el tratamiento de la EA moderada a grave. Esta droga puede también combinarse con inhibidores de la acetilcolinesterasa, que constituyen el tratamiento estándar para la EA. La hipofunción colinérgica parece correlacionarse con la gravedad de la demencia.

Respecto de la etapa 2, la terapia para la hipoactividad de los receptores de glutamato está dirigida a la inducción del receptor NMDA (con glicina y cicloserina). Además, los pacientes con EA presentan incremento de la enzima que sintetiza GABA. Por ello, la administración de agonistas glutamatérgicos y colinérgicos junto con antagonistas serotoninérgicos y gabaérgicos podría ser beneficiosa.

Conclusión

El Abeta (1-42), que induce estrés oxidativo y podría ser clave en la patogenia de la EA, modifica oxidativamente a la glutamina sintetasa y GLT-1. En consecuencia, los antagonistas glutamatérgicos selectivos que también poseen propiedades antioxidantes podrían constituir un novedoso abordaje para proteger contra la excitotoxicidad y el estrés oxidativo asociados con el exceso de Abeta (1-42) en la EA. La memantina, un antagonista glutamatérgico, es utilizado en la actualidad para el tratamiento de la enfermedad.

 

Ref: NEURO