NEUROLOGIA

 

TITULO : "Autoinmunidad y Ganglios Basales: Nueva Perspectiva en Viejas Enfermedades."

AUTOR : Dale RC

CITA : Q J Med 96: 183-191, 2003

REVISTA : [Autoimmunity and the Basal Ganglia: New Insights into Old Diseases]

MICRO : La evidencia reciente sugiere que diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con infecciones estreptocócicas obedecen a fenómenos de autoinmunidad contra los ganglios basales.

 

RESUMEN

Introducción

Los ganglios basales son un grupo de núcleos ubicados en la zona central del cerebro. Incluyen el caudado, el putamen, el globo pálido, el subtálamo y la sustancia nigra. Los ganglios basales tienen neuronas que reciben y modifican la información de la corteza cerebral. La disfunción de los ganglios basales se asocia con aparición de movimientos extrapiramidales (corea, hemibalismo, distonía, tics y parkinsonismo) y con alteraciones psiquiátricas ya que participan en el comportamiento y la emoción. Se sabe que en la patogenia del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) participan la disfunción del núcleo caudado y anormalidades en los circuitos entre los ganglios basales y la corteza cerebral.

La corea de Sydenham (CS) fue descrita por Thomas Sydenham en 1686. Es un síndrome infantil de movimientos involuntarios de los miembros inferiores, de inicio brusco. Además, las alteraciones en el comportamiento y emocionales eran frecuentes.

Originariamente se consideró la CS como una respuesta psicológica al estrés e, incluso, una forma de histeria. Sin embargo, en el siglo XIX varios profesionales notaron una elevada incidencia de "reumatismo" en pacientes con corea. Más tarde se estableció la relación entre la fiebre reumática, el estreptococo y la CS, confirmada por numerosos estudios epidemiológicos.

Sin embargo y a pesar de que se la conoce desde hace más de 300 años, la enfermedad sigue siendo un enigma. Aunque su prevalencia descendió considerablemente en los últimos años, sigue siendo endémica en países en vías de desarrollo.

En la década de 1980 renació en interés por la CS al comprobarse nuevamente el inicio brusco de trastornos emocionales y del movimiento luego de la infección estreptocócica. Sin embargo, en esta oportunidad las alteraciones motrices esenciales eran tics y no corea.

En esta revisión, el autor analiza las características clínicas y patogénicas de la enfermedad posestreptocócica del sistema nervioso central (SNC). Si bien son patologías que afectan predominantemente a los niños, pueden observarse en la edad adulta. 

Hallazgos clínicos

Trastornos del movimiento

El trastorno del movimiento mejor caracterizado luego de la infección por el estreptococo beta hemolítico del grupo A es aún hoy la corea. Sin embargo, otras alteraciones neurológicas pueden ocurrir luego de esta infección y, ya en la década de 1980, se observó una elevación significativa de la incidencia de tics motores (sin corea) luego de una epidemia de amigdalitis ocasionada por dicho estreptococo. Estas observaciones motivaron una nueva denominación del síndrome: trastornos neuropsiquiátricos pediátricos autoinmunes asociados con infecciones estreptocócicas (paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections, PANDAS).

Además de la elevada frecuencia de tics, los enfermos con síndrome pandas tienen mayor incidencia de trastornos psiquiátricos, esencialmente TOC. Los pacientes se distinguían de aquellos con tics y TOC idiopáticos por la relación temporal con la infección estreptocócica de la garganta. Además, en niños con síndrome PANDAS el inicio de los síntomas era más brusco y la edad era inferior a la de las cohortes tradicionales.

No obstante, el concepto de PANDAS no fue aceptado por todos.

La situación se complica aún más por la posibilidad de otras alteraciones neurológicas como distonía y mioclonias. Aún se desconoce por qué algunos enfermos desarrollan la corea clásica y otros presentan manifestaciones neurológicas atípicas, en el contexto de la respuesta inmune que sigue a la infección.

La CS afecta predominantemente a mujeres mientras que los tics se observan más comúnmente en varones. Este fenómeno sugiere una cierta influencia de hormonas sexuales en la expresión fenotípica. Las recidivas de la CS durante la gestación avalan aun más esta teoría. Empero, también es posible que las diversas manifestaciones clínicas obedezcan al compromiso de ganglios basales específicos. Por ejemplo, el hemibalismo y el parkinsonismo se asocian con compromiso del área subtalámica y de la sustancia nigra, respectivamente.

Alteraciones psiquiátricas

Inicialmente se hablaba de un "temperamento coreico". Sin embargo, la evaluación posterior de las secuelas psiquiátricas en pacientes con CS puso de manifiesto que las alteraciones emocionales y del comportamiento eran fenómenos acompañantes comunes. Una investigación reveló una alta prevalencia de TOC, ansiedad y depresión, como también de alteraciones del comportamiento que tienden a persistir muchos años después de la desaparición de la corea. 

Paralelamente, la investigación mostró que en la patogenia del TOC está específicamente involucrado el núcleo caudado y los circuitos entre la corteza y el estriado. Más aun, la incidencia de TOC parece cada vez más común en niños que tienen recidiva de la CS.

Por otra parte, señala el autor, se comprobó que la prevalencia del desorden de déficit de atención e hiperactividad es significativamente mayor en pacientes con CS. Por ende, el compromiso neurológico posterior a la infección estreptocócica parece mucho más amplio que lo que se pensaba anteriormente.

Otras manifestaciones neurológicas y evolución

La evolución clínica parece ser bastante específica para los trastornos extrapiramidales del movimiento y las respectivas anormalidades psiquiátricas. La disartria y la hipotonía son signos comunes en la CS. En cambio, la demencia, las convulsiones y las alteraciones visuales deben considerarse manifestaciones atípicas.

En opinión de la mayoría de los grupos, la CS es una patología benigna y autolimitada. Sin embargo, se comprobó la persistencia de la enfermedad luego de dos años del diagnóstico en el 50% de los casos referidos recientemente por un grupo de Brasil. Las recurrencias, cuando ocurren, suelen aparecer en el primer año y durante el embarazo. Sin embargo, las secuelas psiquiátricas persistentes son comunes.

Por definición, el síndrome PANDAS tiene un curso crónico con remisiones y recidivas, en relación temporal con futuras infecciones, y se sabe que otros agentes infecciosos pueden desencadenar una recurrencia.

Patogenia

Debido a que los síndromes posestreptocócicos rara vez son fatales, la evaluación histopatológica estuvo limitada a unas pocas investigaciones post mortem. También es posible que las observaciones de estos estudios correspondan a las formas más graves y a pacientes con enfermedades genéticas o neurodegenerativas en quienes se efectuó un diagnóstico erróneo.

El hallazgo más característico es la encefalitis con cambios inflamatorios, predominantemente en los ganglios basales y en menor medida, la corteza cerebral.

El núcleo caudado y el putamen fueron las estructuras más comprometidas. La infiltración linfocitaria perivascular es otro elemento típico, mientras que la degeneración neuronal es más infrecuente.

Estudios por imágenes

La tomografía computada y la resonancia nuclear magnética habitualmente son normales en el compromiso del SNC posestreptocócico. Ocasionalmente se observan cambios inflamatorios a predominio -pero no en forma exclusiva- de los ganglios basales. El compromiso de la barrera hematoencefálica no es frecuente. Estudios más complejos, incluso las investigaciones volumétricas- revelaron que el núcleo caudado y el putamen se encuentran particularmente agrandados durante la fase aguda de la CS y del síndrome PANDAS. La tomografía por emisión de fotón único (SPECT) reveló hipermetabolismo y mayor consumo de glucosa en los ganglios basales. Si bien la mayoría de las alteraciones en los estudios de imágenes son reversibles, ocasionalmente pueden detectarse cambios irreversibles en el estriado. Sin embargo, añade el experto, la mayor aplicabilidad de los estudios de imágenes es para descartar otras etiologías de trastornos del movimiento.

Anticuerpos antineuronas en los síndromes neurológicos posestreptocócicos

La inmunopatogenia de estos síndromes se comprende escasamente. Una hipótesis considera que la infección por el estreptococo beta hemolítico del grupo A induce una respuesta inmune que reacciona en forma cruzada con antígenos del sistema nervioso; no hay evidencia de que las bacterias pasen directamente al SNC.

En cambio, los linfocitos activados y los anticuerpos son capaces de ingresar en el SNC sin la necesidad de que exista alteración de la barrera hematoencefálica. En caso de que estas células reconozcan antígenos neurológicos, podría ocurrir activación celular y, en consecuencia, daño neuronal.

La mayoría de las investigaciones realizadas hasta la fecha se focalizaron esencialmente en el papel de estos autoanticuerpos como mediadores del daño neurológico. Esta hipótesis está avalada por el hecho de que la mayor parte de las enfermedades mediadas por anticuerpos se asocia con recuperación completa, a diferencia de lo que ocurre en las situaciones con participación de linfocitos T citotóxicos en las cuales el daño persistente es común.

Mediante inmunofluorescencia se comprobaron anticuerpos antineurona en el 46% de los pacientes con CS respecto del 14% de los enfermos con fiebre reumática sin corea y de sólo el 1.8% al 4% en controles. Los anticuerpos se fijan en el citoplasma de las neuronas del caudado y subtalámicas y más débilmente en la corteza y en la médula. Más aun, se demostró una relación directa entre la reactividad y el estado clínico, y los anticuerpos desaparecen durante la remisión. Otras dos investigaciones mostraron anticuerpos reactivos contra neuronas de los ganglios basales en CS aguda (100%) aunque con menor frecuencia en las formas crónicas o persistentes. Es posible que los mismos antígenos estén involucrados en todas las formas de afección posestreptocócica del SNC aunque, por ahora, la identidad de estos antígenos se desconoce.

La autoinmunidad humoral en la patogenia está avalada por estudios que mostraron beneficio a partir de la exanguinotransfusión y de la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa en pacientes con síndrome PANDAS. No obstante, la participación de autoanticuerpos aún no se ha confirmado con certeza y cabe considerar otros posibles mecanismos, como ataque por linfocitos T citotóxicos, disfunción neurológica inducida por citoquinas e inmunidad mediada por superantígenos. 

Estreptococo y reactividad cruzada con epitopes cerebrales. Predisposición genética

La teoría del mimetismo molecular supone una reactividad cruzada entre la proteína M del germen y antígenos neurológicos. Sin embargo, la relación parece limitarse a sólo algunas cepas del microorganismo.

Los enfermos con CS tienen, con mayor frecuencia, familiares con fiebre reumática y CS en comparación con la población general, lo cual supone una predisposición genética particular. En este contexto, el marcador D8/17 de los linfocitos B parece particularmente importante.

Tratamiento

Incluye la prevención de infecciones exacerbantes (profilaxis antibiótica) y la modulación del proceso autoinmune. Sin embargo, este último abordaje se asoció con resultados dispares y sólo parece de utilidad en individuos con síndrome PANDAS. La carbamazepina y el valproato de sodio son tratamientos sintomáticos eficaces.

Síndromes neuropsiquiátricos "idiopáticos"

Los tics, el síndrome de Tourette y el TOC se consideran distintas expresiones fenotípicas de un mismo trastorno cerebral. El reconocimiento del síndrome PANDAS motivó la teoría de que varios trastornos considerados idiopáticos -tics, síndrome de Tourette y TOC- tienen un origen inmunitario posestreptocócico. De hecho, se han detectado anticuerpos antineurales en algunas de estas entidades.

Conclusiones

La evidencia en conjunto sugiere firmemente que la CS y el síndrome PANDAS son trastornos cerebrales mediados inmunológicamente con compromiso selectivo de ganglios basales. Sin embargo, por ahora ninguna de estas situaciones cumple con todos los criterios que permiten afirmar un origen autoinmune.

Se requieren estudios epidemiológicos y experimentales para determinar la relación entre la infección por estreptococos, autoinmunidad y patología neuropsiquiátrica, comenta finalmente el experto.

 

Ref : INET , SAMET , NEURO , INFECTO