NEUMONOLOGIA

 

 

TITULO : El Ambroxol Es Seguro y Eficaz en los Niños y Adultos con Enfermedades Pulmonares Caracterizadas por una Mayor Producción de Moco

AUTOR : Malerba M, Ragnoli B

TITULO ORIGINAL : Ambroxol in the 21st Century: Pharmacological and Clinical Update

CITA : Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 4(8):1119-1129, Ago 2008

MICRO : El ambroxol tiene efecto secretolítico, antiinflamatorio y antioxidante. Todas estas propiedades contribuyen a su acción favorable en los pacientes con enfermedades pulmonares crónicas caracterizadas por la producción excesiva de moco.

 

Introducción

Las enfermedades pulmonares obstructivas -enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, bronquiectasias y asma- se caracterizan por la producción excesiva de moco. La importancia del moco en la fisiopatología de las formas graves de la enfermedad obstructiva ha motivado la creación de agentes que modifican sus características; un agente mucoactivo tiene la capacidad de modificar la producción de moco, su composición y la interacción con el epitelio.

Los expectorantes (ambroxol, guaifenesina, solución hipertónica) aumentan la secreción de mucinas o la hidratación del moco; los mucolíticos (N-acetilcisteína, carbocisteína) reducen la viscosidad del moco, mientras que los mucocinéticos aumentan la capacidad de transporte de la secreción en el contexto de la tos (agonistas beta2 adrenérgicos y surfactantes).

El ambroxol es un metabolito de la bromhexina que estimula la depuración ciliar del moco. El ambroxol ha sido muy utilizado en pacientes con enfermedades respiratorias caracterizadas por la producción excesiva de moco, tales como la EPOC, y en la prevención de las exacerbaciones de la bronquitis crónica. El ambroxol también se utiliza en pacientes con fibrosis quística, para la prevención y el tratamiento del asma y de la bronquitis espasmódica y como terapia antioxidante, entre otras situaciones.

 

Características farmacológicas del ambroxol

Es un derivado sintético de la vasicina, el principio activo que se obtiene de la Adhatoda vasica. El ambroxol difiere de la bromhexina porque no presenta un grupo metilo; en cambio, tiene un grupo hidroxilo.

El ambroxol tiene propiedades mucocinéticas y mucociliares. También estimula la producción de surfactante, es un antiinflamatorio y ejerce una acción antioxidante. En diversos modelos con animales, el ambroxol aumenta -en relación con la dosis- la secreción bronquial. El fármaco incrementa el volumen del fluido respiratorio y, cuando se lo administra por vía intratraqueal, aumenta la secreción de glucoproteínas. En estudios que utilizaron preparaciones de pulmón de diversas especies, el ambroxol estimuló la actividad de los cilios.

A diferencia de lo que ocurre con otros agentes mucolíticos, el ambroxol activa el sistema surfactante del pulmón. Se considera que el surfactante actúa como un factor antiadhesivo en los alvéolos y en los bronquios con lo cual se facilita el transporte de la mucosidad. El ambroxol estimula la síntesis de surfactante en las células alveolares tipo II. La mayor producción de surfactante podría ser uno de los principales mecanismos de defensa contra el virus A de influenza. En ratas tratadas con ambroxol (200 mg/kg/día) se observó una mayor incorporación de ácido palmítico en el tejido alveolar, un fenómeno que sugiere una mayor síntesis de surfactante.

En fetos y en animales prematuros también se demostró la estimulación del surfactante por el ambroxol. El tratamiento de conejas con ambroxol en dosis de 50 mg/kg por vía intravenosa entre los días 24 y 26 de la gestación se asoció con una mejoría de la funcionalidad pulmonar en los animales prematuros. Asimismo, el tratamiento antenatal se acompañó de un aumento de la expansión alveolar y de aceleración de la maduración del pulmón en los fetos prematuros. La eficacia del ambroxol también se confirmó en un modelo animal del síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Diversos estudios demostraron las propiedades antioxidantes del ambroxol, como un depurador de radicales libres asociados con el tabaquismo y con la exposición a otros inhalantes tóxicos. Numerosos trabajos con neutrófilos, macrófagos y células cebadas confirmaron las propiedades antiinflamatorias del ambroxol. El fármaco inhibe la síntesis del anión superóxido y de otros radicales en los neutrófilos. El ambroxol reduce significativamente la producción de citoquinas por los macrófagos alveolares estimulados con lipopolisacáridos; también disminuye la producción de aniones superóxido y de óxido nítrico. El ambroxol reduce considerablemente la liberación de histamina y de factores de crecimiento de las células cebadas y de los monocitos de los seres humanos, respectivamente. Estas células, recuerdan los expertos, son abundantes en la piel, en los pulmones y en el intestino y son responsables de la fase aguda de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, esencialmente mediante la liberación de histamina. Este mediador induce espasmo bronquial, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. La reducción del espasmo bronquial mediada por el ambroxol estaría asociada con la inhibición de la liberación de histamina y de la síntesis de los leucotrienos.

En un modelo animal de daño pulmonar agudo, el ambroxol disminuyó la hemorragia, el edema, el exudado y la acumulación de neutrófilos, inducidos por los lipopolisacáridos. Asimismo, la concentración de proteínas, de factor de necrosis tumoral alfa, de interleuquina 6 y de factor transformante de crecimiento beta se redujo significativamente en el lavado broncoalveolar después del tratamiento con ambroxol. En un modelo animal de infección por el virus de la influenza, el ambroxol suprimió la replicación del virus en el fluido bronquial y mejoró sustancialmente el índice de supervivencia. Por último, el ambroxol inhibe fuertemente los canales de sodio neuronales.

 

Seguridad del fármaco

En animales, la toxicidad del ambroxol administrado por vía oral, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal es baja. En la mayoría de las especies tratadas con dosis superiores a las recomendadas, los principales signos de toxicidad incluyen la disnea, la ataxia y las convulsiones. Los estudios de toxicidad oral agua y subaguda en los estudios en ratas de 52 y de 78 semanas, en conejos de 26 semanas y en perros de 52 semanas no revelaron efectos adversos de importancia; todos las manifestaciones adversas fueron reversibles. El ambroxol no fue teratogénico ni tóxico para los embriones cuando se lo utilizó en dosis de hasta 3 000 mg/kg en las ratas y de 200 mg/kg en los conejos. Tampoco fue mutagénico en la prueba de la médula ósea en los ratones. La información en conjunto sugiere que el ambroxol tiene un muy buen perfil de seguridad, tanto en los animales como en los seres humanos.

 

Farmacocinética y metabolismo

El ambroxol se comercializa en diversos preparados para uso por vía oral, intravenosa, intramuscular y rectal. Después de la infusión intravenosa, la depuración plasmática total es de 660 ml/min: el riñón sólo participa en el 8% de la eliminación. El volumen de distribución es elevado, con una acumulación preferencial en el pulmón (más de 17 veces en comparación con el plasma). Por ende, la vida media de eliminación es prolongada (alrededor de 10 horas). Luego de la ingesta oral, la biodisponibilidad absoluta es del 79%; entre los 30 y los 500 mg de administración oral, el estado de equilibrio es proporcional.

La absorción es rápida, el tiempo que transcurre hasta la concentración máxima es de 1.6 horas aproximadamente. El ambroxol se une en un 90% a las proteínas del plasma. Se elimina sobre todo por biotransformación; la P450 3A4 es la principal enzima involucrada en el metabolismo del ambroxol; sin embargo, no se han descrito interacciones farmacológicas de importancia.

 

Seguridad y eficacia clínicas

Un estudio reveló que en los pacientes con secreción exagerada de moco, la infección pulmonar era responsable del 54% de las defunciones en comparación con el 28% en los enfermos sin hipersecreción de moco. La producción exagerada crónica de moco representa un fuerte factor de predicción de mortalidad en los sujetos con EPOC e infección pulmonar. Estos primeros hallazgos motivaron cambios importantes en los diseños de los estudios; de hecho, el efecto sobre las exacerbaciones agudas de la EPOC y sobre la calidad de vida pasó a ser un parámetro primario de evolución.

Los autores identificaron 92 trabajos con ambroxol que clasificaron como de calidad aceptable.

Eficacia en los adultos

Los trabajos en sujetos adultos fueron a corto plazo (menos de 2 semanas) o a largo plazo (más de 4 semanas de duración). Se evaluaron 3 de los 24 estudios a corto plazo y 7 de los 12 a largo plazo que tuvieron un buen diseño.

Estudios a corto plazo. Los síntomas respiratorios, la calidad y cantidad del moco, la gravedad de la tos, la dificultad para expectorar y la funcionalidad pulmonar fueron los parámetros primarios de análisis. Tres estudios demostraron una mejoría clínica de los síntomas respiratorios. El ambroxol no modificó los resultados de las pruebas de funcionalidad respiratoria (volumen espiratorio forzado en el primer segundo o flujo espiratorio máximo). Diversos estudios sugirieron que el efecto terapéutico se incrementa cuando el ambroxol se administra en combinación con antibióticos debido a que aumenta la concentración de los antimicrobianos en el tejido pulmonar y en el moco, una característica particular de este agente. Los trabajos realizados en pacientes con EPOC y compromiso grave de la función de los cilios revelaron que el ambroxol mejoró moderadamente la depuración ciliar. Además, este agente aumentó el índice de penetración (depósito de los fármacos administrados por vía inhalatoria); los hallazgos en conjunto sugieren que el ambroxol ejerce efectos sobre la pequeña vía aérea, tal vez mediante el aumento de la eliminación de las secreciones.

Estudios a largo plazo. En 5 de los 7 trabajos seleccionados, la duración del tratamiento fue al menos de 6 meses; los parámetros primarios de evaluación incluyeron la incidencia de exacerbaciones agudas y la pérdida de días laborales. En las investigaciones de al menos 6 meses de duración, la incidencia de las exacerbaciones agudas se redujo en los pacientes que recibieron ambroxol; el mismo efecto se observó en relación con la pérdida de los días de trabajo. El fármaco redujo las exacerbaciones agudas especialmente en los enfermos con patología más grave. No se observaron cambios en la funcionalidad respiratoria en los estudios. Aunque en un trabajo el agente tampoco se asoció con una mejoría importante de la calidad de vida, en opinión de los autores, el diseño de la investigación complica la interpretación de estos resultados.

Eficacia en los niños

La mayoría de los estudios incluyeron niños con trastornos respiratorios agudos (bronquitis y traqueobronquitis), hiperreactividad bronquial, fibrosis quística y trastornos otorrinolaringológicos (otitis e inflamación de los senos paranasales). Los trabajos confirmaron la seguridad y la eficacia del ambroxol en pacientes de 10 meses a 12 años.

Tres estudios que compararon el ambroxol con la N-acetilcisteína demostraron que ambos agentes mejoran los síntomas (tos y expectoración); sin embargo, el primero fue más eficaz y tuvo un efecto más rápido. En una investigación en niños con infección aguda del tracto respiratorio inferior, la combinación de ambroxol más antibióticos se asoció con una mejoría clínica y radiológica más importante en comparación con los niños que sólo recibieron antibióticos. Un trabajo en niños con otitis media reveló que el ambroxol mejoró las mediciones objetivas (opacidad de la membrana timpánica, timpanograma e hipoacusia) y los síntomas clínicos. En niños con inflamación de los senos paranasales, el tratamiento con ambroxol acortó la terapia antimicrobiana y antiinflamatoria.

Eficacia en el dolor de garganta - actividad local anestésica

Este efecto se evaluó en pacientes adultos con dolor agudo de garganta, sin signos o síntomas de infección bacteriana. El ambroxol redujo la intensidad y la duración del dolor. Un estudio de vigilancia posterior a la comercialización reveló que el jarabe con ambroxol también mejoró los síntomas locales.

Seguridad clínica

El ambroxol se comercializa desde 1973; su seguridad se confirmó a partir del uso en más de 15 000 enfermos en más de 100 estudios (4 789 563 paciente/años). La erupción cutánea, las náuseas y vómitos, el dolor abdominal, la dispepsia y las reacciones anafilácticas son los efectos adversos referidos con mayor frecuencia. Se considera que el fármaco es seguro y bien tolerado en los niños.

 

Conclusión

EL ambroxol presenta numerosas propiedades que lo tornan útil en el tratamiento de diversas afecciones respiratorias.

 

Ref: NEUMO.