NEUMONOLOGIA

 

TITULO: Efectos Favorables del Sildenafil en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar Grave

AUTOR: Garg N, Sharma MK, Sinha N

TITULO ORIGINAL: Role of Oral Sildenafil in Severe Pulmonary Arterial Hypertension: Clinical Efficacy and Dose Response Relationship

CITA: International Journal of Cardiology 120(3):306-313, Sep 2007

MICRO: El sildenafil por vía oral es un fármaco de primera elección para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave, por su efectividad, disponibilidad, relativo bajo costo, facilidad de administración, seguridad y tolerabilidad.

 

 

Introducción

El tratamiento definitivo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) es el trasplante de pulmón o de corazón y pulmón, pero esta alternativa no se encuentra disponible ni es posible en todos los casos. Otras opciones terapéuticas son los anticoagulantes, bloqueantes cálcicos, prostaciclina y los antagonistas de los receptores de la endotelina, las cuales son muy costosas y tienen beneficios limitados, o bien no son aceptadas por los pacientes debido a la complejidad de los esquemas de administración. La información reciente señala que el sildenafil por vía oral se asoció con resultados promisorios para el tratamiento de esta enfermedad. El fármaco reduce la resistencia vascular pulmonar (RVP), aumenta el gasto cardíaco (GC) y disminuye la presión capilar pulmonar. Salvo en estudios pequeños, no se ha establecido el tiempo de inicio de la respuesta clínica, la dosis óptima, los efectos clínicos y la seguridad del sildenafil utilizado a largo plazo. El objetivo de este estudio fue evaluar estos aspectos y otros actualmente en duda.

Material y métodos

Participaron en el estudio 44 pacientes consecutivos con HAP grave (presión sistólica igual o mayor de 70 mm Hg) -ya sea HAP idiopática (HAPI) o síndrome de Eisenmenger (SE)-, de 12 años o más, de uno u otro sexo y con clase funcional II o III. Los criterios de exclusión abarcaron individuos con clase funcional IV, con insuficiencia cardíaca congestiva, con otras causas de hipertensión pulmonar y aquellos casos con contraindicaciones o intolerancia al sildenafil. También se excluyeron los pacientes con insuficiencia hepática o renal y con enfermedad retinal.

Se efectuó en todos los participantes un ecocardiograma transtorácico y Doppler cardíaco. De acuerdo con el protocolo del estudio, se realizó cateterismo en 22 pacientes al ingreso y en 9 a lo largo del seguimiento. En los pacientes con HAP grave secundaria a cardiopatía congénita, se evaluó la reactividad vascular al oxígeno al 100% durante 15 minutos y a la isoprenalina. Durante el cateterismo realizado en el seguimiento, no se incluyó la prueba vasodilatadora; sólo se midió la presión intravascular y la saturación de oxígeno. La prueba de la caminata de 6 minutos se realizó antes del comienzo de la administración del sildenafil (basal) y se repitió en cada visita ulterior.

Al principio, se administró la dosis de prueba de sildenafil (6.25 mg) y se controló la respuesta (síntomas, frecuencia cardíaca y presión arterial) durante 2 horas. Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes con intolerancia o con hipotensión inducida por el fármaco. Luego, se inició la administración de la dosis de 12.5 mg 3 veces por día. El control de los pacientes se efectuó durante todo el estudio cada 2 semanas durante 10 semanas y luego 1 vez por mes. La dosis del sildenafil se incrementó gradualmente cada 2 semanas hasta la dosis a alcanzar. Esta dosis se asignó según el peso: hasta 25 kg, 25 mg 3 veces por día; más de 25 kg y hasta 50 kg, 50 mg 3 veces por día; y para un peso mayor de 50 kg, 100 mg 3 veces por día. La dosis se tituló en correspondencia con la respuesta clínica, descenso de la presión arterial sistólica (PAS) superior a los 20 mm Hg y aparición de efectos adversos. Los pacientes continuaron con el tratamiento de base previo al estudio.

La eficacia se evaluó por el cambio en la clase funcional, la capacidad de ejercicio evaluada por la caminata de 6 minutos, la saturación de oxígeno periférico y la presión arterial pulmonar medida por el Doppler y el cateterismo (en algunos pacientes). También se evaluó la seguridad y la tolerabilidad.

Resultados

De los 44 pacientes incluidos, 25 eran hombres y 19 mujeres; el promedio de edad fue de 25.9 ± 11.3 años; y 23 (51.7%) presentaban HAPI y 21 (48.3%) SE. Ninguno de los pacientes recibió otro vasodilatador pulmonar. La disnea fue el síntoma predominante; el 45.5% de los pacientes presentaba clase funcional II y el 54.5%, clase funcional III.

El sildenafil fue bien tolerado por todos los participantes. Ninguno presentó reducción significativa de la presión arterial con la dosis inicial. Se alcanzó la dosis adecuada en todos los casos; la dosis promedio fue de 276.1 ± 62.2 mg/día. La administración de la droga no se suspendió en ningún paciente y ninguno falleció durante el estudio; el promedio de seguimiento fue de 18.7 ± 8 meses. En 2 pacientes que recibían 300 mg/día, fue necesario disminuir la dosis después de 5 meses debido a rinorrea persistente; este síntoma se alivió en ambos con la reducción a 150 mg/día. Dos individuos presentaron cefaleas y dolor corporal de intensidad leve, pero no fue necesaria la reducción de la dosis. No se observaron otros efectos adversos graves. No se produjeron cambios en los parámetros hematológicos, ni alteraciones de la función renal o hepática.

Se observó mejoría subjetiva y objetiva en todos los pacientes. Todos evolucionaron hacia el descenso de al menos a una clase funcional; esta reducción durante el seguimiento fue globalmente de 2.54 ± 0.5 a 1.31 ± 0.4. La distancia caminada aumentó de 247.4 ± 74.7 m a 366.3 ± 93.8 m. La presión arterial pulmonar se redujo significativamente de 107.7 ± 18.8 mm Hg a 90.3 ± 19.7 mm Hg. Lo mismo sucedió con la gravedad de la insuficiencia tricuspídea.

Durante el seguimiento, desapareció la hemoptisis que afectó a 3 pacientes al ingreso, mejoró el dolor de pecho referido por 6 pacientes y se incrementó la PAS menor de 100 mm Hg en 5 pacientes (valor inicial) una vez comenzado el tratamiento. Esto se correlacionó con la mejoría sintomática.

Se observó mejoría en todos los pacientes después de 2 semanas de comenzado el tratamiento con 12.5 mg 3 veces por día, con marcada mejoría con la dosis de 150 mg/día. Se verificó un beneficio menor al incrementarla hasta 225 mg/día, y no hubo beneficios adicionales al superar esta dosis.

Durante el seguimiento, se observó una reducción significativa de la presión arterial pulmonar sistólica (PPS), media y diastólica en el cateterismo realizado en 9 pacientes. La magnitud del descenso del índice de RVP fue mucho mayor en comparación con el de la presión arterial pulmonar (PAP). La relación del índice RVP/PPS también disminuyó, lo que se asoció con incremento significativo del índice cardíaco. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la presión arterial sistémica, presión auricular derecha y presión capilar. La saturación de oxígeno arterial sistémico y pulmonar aumentó significativamente.

Discusión

El sildenafil es un agente terapéutico nuevo y promisorio para el tratamiento de la HAP primaria y secundaria. Mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 5, el fármaco incrementa el nivel celular de cGMP (guanosín monofosfato cíclico), lo que se asocia con relajación de la célula muscular vascular, que a su vez produce reducción sostenida de la RVP y PAP. El presente resultado se corresponde con las observaciones ya publicadas sobre la eficacia y seguridad del sildenafil en un grupo, relativamente grande, de pacientes con HAPI y SE.

Este estudio mostró un importante y sostenido beneficio sintomático. Esta mejoría en la capacidad funcional fue tanto subjetiva como objetiva. Subjetivamente, todos los pacientes mejoraron una o más clase funcional. La mejoría objetiva se observó en el promedio de la distancia caminada en 6 minutos. También hubo una mejoría subjetiva en el dolor precordial; asimismo, los pacientes con hemoptisis previa al tratamiento no la volvieron a presentar. La mejoría en ambos aspectos probablemente se debió a la disminución de la RVP.

El sildenafil también produjo una mejoría hemodinámica significativa, con disminución de la gravedad de la insuficiencia tricuspídea y de la PAP. Durante el seguimiento, el beneficio hemodinámico se hizo evidente por la reducción significativa de la PAP, el índice de RVP y la relación RVP/RVS, con mejoría significativa del GC. El aumento del GC se debería a su efecto vasodilatador pulmonar selectivo, lo que produce una reducción selectiva de la poscarga ventricular derecha, sin descenso significativo de la poscarga sistémica. El incremento en el índice cardíaco sin aumento del GC, apoyaría la hipótesis de que el mecanismo consistiría en una descarga del ventrículo derecho, más que en un incremento del tono simpático. También se observó un incremento sistémico y pulmonar de la saturación arterial de oxígeno.

En este estudio, la mejoría de los síntomas fue desproporcionada respecto del grado de descenso de la PAP; el grado de descenso de la RVP también fue desproporcionado respecto de la disminución de la PAP. La razón más importante de la gran mejoría de los parámetros clínicos se debió a la pequeña pero crucial reducción de la RVP (poscarga ventricular derecha), señalan los autores. La mejoría en este parámetro por la utilización del sildenafil por vía oral, aun en pacientes que no tuvieron respuesta durante la prueba vasodilatadora aguda al oxígeno inhalado o al sildenafil administrado por vía endovenosa, sugiere que el remodelamiento vascular desempeñó un papel importante.

Todavía no se ha definido la dosis óptima de sildenafil en la HAP. La concentración máxima del fármaco administrado por vía oral se produce a las 0.8-0.9 horas luego de una dosis de 100 mg. La vida media terminal es de 3 a 5 horas. De este modo, un régimen de administración cada 6 horas parece ser el más apropiado. Sin embargo, los autores utilizaron un esquema de 3 veces por día para comodidad del paciente y para mejorar la adhesión. Se observó mejoría de todos los pacientes dentro de las 2 semanas de comenzada la administración de 12.5 mg 3 veces por día, con una marcada mejoría con la dosis de 150 mg/día. Se observó un efecto meseta con 225 mg/día. A partir de este y otros estudios, la terapia con sildenafil debería comenzar con una dosis de 12.5 mg 3 veces por día, la cual puede incrementarse gradualmente cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la dosis óptima de 150 mg/día. La documentación sobre la mejoría de la respuesta y la capacidad de ejercicio conducirán el tratamiento a largo plazo. La dosis individual también depende de factores adicionales, como la decisión de utilizar sildenafil solo o con otro agente vasodilatador. En este estudio, el sildenafil fue bien tolerado y sólo se observaron efectos leves. Los 2 pacientes que presentaron rinorrea respondieron a la disminución de la dosis. La rinorrea y el sangrado nasal probablemente se deban a congestión de la mucosa nasal debido a la vasodilatación sistémica. Si bien no se pueden extraer conclusiones sobre la mortalidad, en este estudio no se produjeron fallecimientos; es una evidencia indirecta del beneficio sobre la supervivencia.

Conclusiones

El sildenafil por vía oral es una droga efectiva y segura para el tratamiento de pacientes con HAP grave (HAPI y SE). El efecto del fármaco es dependiente de la dosis y se asocia con mejoría significativa de la capacidad funcional. La dosis de 150 mg/día parece ser óptima, dado que disminuye la PAP y la PVR, con incremento del GC y sin efecto significativo sobre la resistencia vascular sistémica. El sildenafil es efectivo, ampliamente disponible, relativamente económico, muy fácil de utilizar y bien tolerado (sin efectos adversos graves), por lo que puede ser un medicamento de primera elección para estos pacientes. El fármaco también podría utilizarse en combinación con otros agentes vasodilatadores, aunque se requieren mayores investigaciones al respecto.

 

Ref: NEUMO, CARDIO