NEUMONOLOGIA 

 

 

TITULO : Epidemiología Actual de la Neumonía por Pneumocystis

AUTOR : Morris A, Lundgren JD, Masur H y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Current Epidemiology of Pneumocystis Pneumonia]

CITA : Emerging Infectious Diseases 10(10):1713-1720, Oct 2004

MICRO : La neumonía por Pneumocystis históricamente fue una de las enfermedades definitorias de sida. La introducción de antirretrovirales muy eficaces descendió notablemente la frecuencia de la patología en el mundo industrializado, pero la situación es distinta en países en vías de desarrollo. Además, la aparición de microorganismos resistentes a los fármacos disponibles anticipa que los logros alcanzados no durarán largo tiempo.

 

La neumonía por Pneumocystis (PCP), originada por Pneumocystis jirovecii (antes denominado P. carinii, subespecie hominis) es frecuentemente la primera enfermedad grave que sufren las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Si bien en la era de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) se registró una declinación en la incidencia de PCP, la infección aún es la enfermedad oportunista grave más común en personas infectadas por el HIV. Los enfermos de países en vías de desarrollo sin posibilidad de recibir profilaxis anti-PCP o drogas antirretrovirales permanecen en riesgo elevado de presentar esta complicación. Asimismo, la patología sigue apareciendo en ciertos grupos de pacientes en países industrializados.

La droga de elección para el tratamiento y la prevención de la PCP es trimetoprima-sulfametoxazol (T/S) pero en los últimos años, la resistencia antimicrobiana surgió como posible causa de fracaso terapéutico. Se observó una asociación entre la exposición a drogas del grupo sulfa y mutaciones en el gen dihidropteroato sintasa (DHPS) de P. jirovecii, pero la relación entre estas mutaciones y el tratamiento es incierta.

En este artículo, los autores resumen los cambios en la incidencia de PCP desde la introducción de la TARGA; analizan los grupos de riesgo de la patología en países industrializados y en vías de desarrollo y evalúan posibles tendencias epidemiológicas futuras.

PCP antes de la TARGA

Los primeros casos clínicos de PCP se registraron durante la Segunda Guerra Mundial en orfanatos de Europa. Estos casos denominados de "neumonía de células plasmáticas" eran comunes en niños con deficiencias nutricionales. Posteriormente, la enfermedad se reconoció en sujetos inmunocomprometidos como consecuencia de patologías malignas, terapia inmunosupresora o inmunodeficiencias congénitas. El trasplante de órganos sólidos incrementa el riesgo de PCP. En ausencia de profilaxis antibiótica adecuada, la incidencia de PCP en pacientes sometidos a trasplante es del 5% al 25%; en sujetos con patologías del colágeno, del 2% al 6%, y en personas con cáncer, de 1% a 25%. Los defectos en los linfocitos CD4+ representan un factor primario de riesgo para la aparición de PCP pero la respuesta inmune contra Pneumocystis es compleja ya que los linfocitos CD8+ también parecen ser importantes en la eliminación del germen. Por su parte, las alteraciones en las células B y en la síntesis de anticuerpos también podrían predisponer a PCP.

El inicio de la epidemia de sida a principios de la década del '80 transformó la PCP, de enfermedad rara a una neumonía más común. Los brotes de PCP en hombres homosexuales y en adictos a drogas endovenosas fueron uno de los primeros reflejos de la epidemia de infección por HIV y rápidamente la neumonía se transformó en una situación definitoria de sida en estos enfermos. La primera declinación en la incidencia de PCP se observó después de la introducción de la profilaxis anti-Pneumocystis en 1989; el uso más reciente de antirretrovirales en combinación disminuyó aun más la frecuencia de PCP en adultos a partir de 1992.

PCP en adultos en países industrializados después de la TARGA

Incidencia

El advenimiento de la TARGA se acompañó de una reducción aun mayor de la frecuencia de la patología y de otras infecciones oportunistas. El estudio epidemiológico más amplio, el Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease (ASD) indicó un marcado descenso en la frecuencia de todas las infecciones oportunistas en 1996 y 1997, cuando la TARGA se tornó ampliamente disponible. A pesar de ello, la PCP es aun hoy la infección oportunista definitoria de sida más común en los Estados Unidos.

El Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) siguió a más de 5 000 hombres homosexuales desde 1984, 2 195 de los cuales eran HIV positivos o seroconvirtieron durante el seguimiento. Se comparó el índice de infecciones oportunistas entre la era TARGA (1996-1998) y la era de la monoterapia antirretroviral (1990-1992) y se comprobó que el riego relativo de presentar una infección oportunista definitoria de sida fue de 0.06 durante la era TARGA respecto de la otra etapa de tratamiento. Entre los sujetos con diagnóstico de sida, el estudio encontró un riesgo de PCP de 0.16, sustancialmente más bajo durante la era de la TARGA.

En Europa, el estudio EuroSIDA siguió a más de 8 500 pacientes infectados por el HIV y comparó la frecuencia de enfermedades que definen sida antes y después de la introducción de la TARGA. Los resultados encontrados fueron semejantes a los observados en el estudio estadounidense. La incidencia de PCP cayó de 4.9 casos por 100 personas/año antes de marzo de 1995 a 0.3 casos por 100 personas/año después de marzo de 1998.

Incidencia en relación con la profilaxis para PCP

La enfermedad aún se observa en naciones industrializadas a pesar de que se dispone de la TARGA y de profilaxis específica. Entre 1999 y 2001 casi el 44% de los casos ocurrieron en personas que no recibían atención médica, la mayoría de las cuales probablemente no sabían que estaban infectadas por el HIV. El 41% tenía indicación de prevención pero no cumplía con el tratamiento o la patología surgió a pesar de la terapia apropiada, posiblemente por la aparición de gérmenes resistentes. Un 9.6% adicional recibía atención y debería haber recibido terapia preventiva según las recomendaciones vigentes, mientras que el 5% no reunía criterios para profilaxis.

Factores de riesgo

Un recuento de CD4+ por debajo de 200 células/µl es el principal factor de riesgo de PCP aun en la era TARGA. Cuando, en el contexto de dicha terapia, el recuento absoluto de estas células se eleva sostenidamente por encima de las 200 células/µl, el riesgo desciende lo suficiente como para interrumpir con seguridad la profilaxis primaria y secundaria. Los hombres y mujeres parecen tener un riesgo equivalente de PCP; una investigación mostró que las personas afroamericanas tienen aproximadamente un tercio del riesgo de los sujetos blancos pero este hallazgo no pudo ser confirmado en otros estudios. Por su parte, una investigación post mortem reveló que la PCP es menos frecuente en adictos a drogas por vía intravenosa, mientras que en otro estudio se encontró mayor riesgo entre hombres homosexuales y adictos a estas drogas; en otras categorías de transmisión, el riesgo de PCP fue equivalente.

Riesgo de colonización por Pneumocystis

Aunque el número de casos declinó, los estudios con reacción en cadena de la polimerasa encontraron ADN de Pneumocystis en personas asintomáticas, situación que se define como colonización, cuyo significado clínico aún no se conoce con precisión. Sin embargo, la presencia del patógeno en las vías respiratorias puede ser importante por varios motivos. En primer lugar puede asociarse con mayor riesgo de progresión a PCP; los portadores pueden transmitir el microorganismo a otros pacientes y, por último, la infección latente puede asociarse con inflamación pulmonar que puede asociarse con evolución desfavorable. La mayoría de las personas sanas no albergan este germen en muestras respiratorias pero el índice de colonización puede ser de hasta 69% en personas infectadas por el HIV.

PCP en niños de países industrializados

Incidencia

A principios de la epidemia de HIV aparecía PCP en niños HIV positivos con una frecuencia de 1.3 casos por 100 niños/año, desde la infancia hasta la adolescencia, y llegaba hasta casi 9.5 casos por 100 niños/año en el primer año de vida. En la década del '90, la infección pediátrica por HIV descendió como consecuencia del mejor monitoreo prenatal y por el tratamiento específico antiviral para evitar la transmisión vertical del retrovirus. El Pediatric Spectrum of Disease (PSD) comprobó un descenso significativo en la incidencia de la mayoría de las infecciones oportunistas en los niños infectados por HIV durante la era TARGA. Sin embargo, dado que esta modalidad de terapia se comenzó a aplicar ampliamente más tarde en niños que en adultos es posible que el efecto máximo todavía no se haya alcanzado.

Factores de riesgo

La aparición de PCP en niños no parece relacionada con el recuento absoluto de CD4+, tal como ocurre en adultos, aunque sí se podría asociar con el porcentaje de dicha subpoblación linfocitaria. La incidencia pico de PCP en niños se observa entre los 3 y 6 meses, cuando el status en relación con el HIV aún puede estar indeterminado. La profilaxis de todos los recién nacidos de madres HIV positivas redujo la frecuencia de esta complicación antes de la era TARGA. En niños de más de 6 años, el recuento de CD4+ predice enfermedad en igual forma que en adultos: un recuento por debajo de 200 células/µl se considera indicación de profilaxis.

Aunque la TARGA disminuyó la frecuencia de PCP no la eliminó, fundamentalmente por la dificultad para identificar madres infectadas por HIV. La PCP parece tener lugar tempranamente en la vida de niños HIV positivos, fenómeno que sugiere que la exposición a Pneumocystis es común: de hecho, en la mayoría de los niños inmunocompetentes surgen anticuerpos contra el microorganismo en sus primeros años de vida.

Riesgo de colonización por Pneumocystis

La colonización puede producirse con mayor incidencia en niños sanos que en adultos sanos, tal como lo demostraron estudios con PCR, algunos en niños fallecidos por síndrome de muerte súbita, en el cual aún se desconoce el papel del patógeno.

PCP en el mundo en desarrollo

A diferencia de los cambios dramáticos registrados en las naciones industrializadas, los países en vías de desarrollo siguen siendo devastados por el HIV. La Organización Mundial de la Salud estima que hacia fines de 2002, 24 millones de personas estaban infectadas. Grandes proporciones de la población del sudeste de Asia y del Africa subsahariana están infectadas y, a pesar de los esfuerzos, la TARGA aún no está disponible a gran escala.

Estudios en Tailandia mostraron una frecuencia de PCP del 27% al 40% en sujetos HIV positivos; en América Central y del Sur, la incidencia es similar. Por su parte, una investigación en Brasil reveló que el 55% de las personas infectadas por el HIV con síntomas respiratorios tenían PCP. Sin embargo, un estudio post mortem en el mismo país reveló una frecuencia muy inferior, de sólo 13%.

PCP en adultos de Africa

A diferencia de lo que se registra en otras regiones en desarrollo, la neumonía por Pneumocystis es rara en adultos africanos. La mayoría de los primeros estudios encontraron una frecuencia de 0 a 11%. Es posible que las cifras estén subestimadas por dificultades diagnósticas. Además, los adultos africanos HIV positivos también tienen con elevada frecuencia neumonía bacteriana y tuberculosis, enfermedades que pueden ocasionar la muerte con recuentos de CD4+ elevados, por encima de los que tornan a una persona susceptible a presentar PCP. Además, ciertos factores ambientales podrían contribuir con la baja frecuencia de PCP en Africa. No obstante, la incidencia elevada de anticuerpos contra el microorganismo en niños africanos indica que la exposición es frecuente. Es posible que las cepas regionales sean menos virulentas o que la población sea más resistente.

Probablemente la frecuencia de PCP en Africa se eleve en la medida en que la epidemia de sida progrese, aunque se desconoce si el incremento en los casos de PCP en los últimos tiempos obedece a una mayor frecuencia real o a una mejor detección. La investigación futura esclarecerá el riesgo verdadero de PCP en este continente.

PCP en niños de Africa

Al contrario de lo que ocurre en adultos, los niños HIV positivos de Africa tienen una incidencia alta de PCP, desde 14% a 51.3%, según la edad. El estudio anatomopatológico más amplio, en 180 niños infectados, reveló que 29% de ellos fallecieron por PCP. Entre los niños de menos de 6 meses de vida, la PCP fue la causa más común de neumonía, presente en 51.3% de los casos.

La mayoría de las investigaciones en el ámbito hospitalario revelaron mayor incidencia en comparación con adultos. Dos grupos encontraron una frecuencia de PCP superior al 40% entre niños HIV positivos internados por neumonía. Por su parte, la neumonía por PCP fue más frecuente en niños de menos de 6 meses, aunque el 35.7% de las neumonías observadas en infantes de más edad también fue causada por este patógeno.

El futuro de la PCP

Es probable que la declinación en la incidencia de PCP en el mundo industrializado tenga un corto futuro. Si bien las estrategias actuales de tratamiento anti-HIV son eficaces, se estima que hasta 19% de los enfermos que inician la TARGA tendrán una carga viral > 10 000 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento. El estudio EuroSIDA demostró que una elevada proporción de pacientes ha estado expuesta a las 3 clases de fármacos antirretrovirales, con 47% de ellos que habían recibido inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, no análogos de los nucleósidos e inhibidores de la proteasa al año 2001. Se considera que un 11% de los sujetos que reciben terapias de rescate desarrollarán infecciones oportunistas marcadoras del sida. El problema de la resistencia múltiple también es complicado y, en caso de que no surjan nuevos fármacos, el número en enfermos con virus resistentes y con infecciones oportunistas, incluso PCP, seguirá en aumento.

El problema de la resistencia farmacológica no sólo es aplicable al HIV; también tiene lugar con Pneumocystis. De hecho, muchos investigadores encontraron mutaciones en respuesta a la exposición a esquemas con sulfas o sulfonas. Por el momento se desconoce si estas mutaciones incrementarán la posibilidad de fracaso de la profilaxis o del tratamiento.

Conclusiones

A pesar del descenso en las cifras de muerte y enfermedad por HIV en los Estados Unidos y el oeste de Europa, la PCP aún es una patología común y es improbable que pueda ser erradicada. En la mayoría de los países en vías de desarrollo, los pacientes con sida están expuestos y tienen riesgo alto de presentar PCP. Es de esperar que el mejor conocimiento de la epidemiología y de las vías de transmisión de la infección se reflejen en una mejor prevención y terapéutica, concluyen los autores.

Ref: NEUMO, CLMED