INFECTOLOGIA

 

TITULO: Infecciones Extrahospitalarias por Staphylococcus aureus Resistente a Meticilina

AUTOR : Maltezou H, Giamarellou H

TITULO ORIGINAL: Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections

CITA: International Journal of Antimicrobial Agents 27(2):87-96, Feb 2006

MICRO : S. aureus resistente a meticilina ya no se considera un germen exclusivamente intrahospitalario. De hecho, en las últimas décadas se refirieron numerosos casos de personas jóvenes, sin factores de riesgo, con tales infecciones. Tanto la vancomicina como la teicoplanina representan opciones terapéuticas útiles.

 

Introducción

Un año después de la introducción de la meticilina en la práctica clínica, a principios de la década del sesenta, comenzaron a aparecer cepas de S. aureus resistentes a este antibiótico. En los años siguientes, S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) se transformó en uno de los patógenos intrahospitalarios más graves en todo el mundo. Las internaciones recientes -especialmente en salas de cuidados intensivos-, el haber estado expuesto a un paciente con colonización o infección por MRSA, el tratamiento prolongado con antibióticos y la cirugía son algunos de los factores que predisponen a adquirir MRSA. Los primeros casos de infección extrahospitalaria por MRSA se informaron en la década del ochenta entre adictos a drogas intravenosas, internados en instituciones de cuidados prolongados y sujetos con enfermedades crónicas o en contacto frecuente con servicios sanitarios. Estos casos, aunque aparecen en la comunidad, se consideran relacionados con la asistencia médica (MRSA-RAM). En los últimos 10 años, sin embargo, comenzaron a aparecer casos verdaderamente extrahospitalarios, en personas sanas sin factores de riesgo. La mayoría de las cepas involucradas en estos episodios (habitualmente en niños) se aíslan en infecciones cutáneas a las cuales se las conoce como infecciones por MRSA extrahospitalarias (MRSA-EH) y las ocasionan las cepas de S. aureus distintas de las observadas en los casos de MRSA-RAM, en términos de características genéticas, epidemiología, manifestaciones clínicas y resistencia antibiótica. Cada vez más se reconoce la importancia clínica de estas cepas porque pueden ocasionar infecciones invasivas y porque también pueden transmitirse en los hospitales. En la presente revisión, los autores analizan los aspectos más importantes de las infecciones por MRSA-EH a partir de la información disponible en la bibliografía médica desde 1966 hasta 2005.

Definición de infección por MRSA-EH

Hace referencia a la infección que se origina realmente en la comunidad, aunque existe discusión en relación con el tiempo necesario para la identificación de MRSA (desde 24 a 72 horas luego de la internación, según los estudios), la historia y el momento de la hospitalización más reciente (desde 1 a 24 meses antes de la identificación de MRSA) y en cuanto a la búsqueda de factores de riesgo. La colonización por MRSA es fácil y puede persistir durante meses o años. Cabe la posibilidad de que un cierto porcentaje de las infecciones por MRSA-EH obedecieran originariamente a cepas RAM, exportadas desde el sistema sanitario a la población. De hecho, un metaanálisis reciente mostró que el 85% de los casos clasificados como MRSA-EH reunía al menos un factor de riesgo de infección por MRSA-RAM. Otro problema se relaciona con la ausencia de un criterio unánime en cuanto a la terminología. No obstante, este aspecto reviste particular importancia para efectuar estudios epidemiológicos precisos. En 2005, los Centers for Infectious Disease Control and Prevention (CDC) definieron la infección por MRSA-EH como la identificación de MRSA en un paciente con signos y síntomas de infección, en el ámbito ambulatorio o en el transcurso de las primeras 48 horas después de ser internado, sin antecedente de infección o colonización por MRSA y sin historia de hospitalización en el año anterior. Tampoco tienen que existir antecedentes de diálisis, cirugía, catéteres fijos o dispositivos médicos colocados a través de la piel. En la revisión sólo se analizaron artículos que consideraran esta definición.

Características moleculares y definición de MRSA-EH

MRSA se caracteriza por la producción de una proteína de baja afinidad de unión a la penicilina (PBP2a) codificada por el gen mecA, que le confiere resistencia a todos los antibióticos beta lactámicos. El gen mecA se ubica en una isla genómica móvil denominada cromosoma en casete estafilocócico (SCCmec) que también contiene otros elementos, entre ellos Tn554 (que codifica resistencia a macrólidos, clindamicina y estreptomicina B) y pT181 (que codifica la resistencia a tetraciclinas). Existen por lo menos 5 tipos de SCCmec (I a V) que difieren uno de otro por el tamaño y la composición. MRSA-EH se asoció casi exclusivamente con el tipo IV mientras que MRSA-RAM presenta fundamentalmente los tipos I-III que portan genes adicionales de resistencia. Las cepas de MRSA-EH crecen mucho más rápido que las de MRSA-RAM, fenómeno que explica la ventaja selectiva de supervivencia en la comunidad. Desde el punto de vista fenotípico, la resistencia a la meticilina difiere de una cepa a otra.

En las bacterias MRSA-EH de Europa y los EE.UU. se aislaron genes de la leucocidina de Panton-Valentine (PVL). Codifican una toxina que destruye los leucocitos, la piel y los tejidos blandos y que ocasionan necrosis y neumonía necrotizante en niños y adultos jóvenes sanos. La distribución de otros genes de virulencia varía según el origen; por ejemplo, la mayoría de las cepas aisladas en Europa y los EE.UU. presentan el gen lukE-lukD que codifica otra leucocidina y el gen variante de la gamma-hemolisina. Los hallazgos en conjunto sugieren que el potencial patogénico de cada cepa está determinado por varios genes de virulencia.

Existen varios clones de MRSA-EH que circulan en diversas partes del mundo, esencialmente distintos de los clones de MRSA-RAM. Es posible que las cepas de MRSA-EH surgieran como consecuencia de la introducción de SCCmec tipo IV en cepas de S. aureus sensible a la meticilina. Por su parte, recientemente se postuló que el gen mecA se había transferido desde S. epidermidis a S. aureus en un niño tratado con flucloxacilina, debido a septicemia por S. aureus sensible a la meticilina.

Epidemiología

La colonización por MRSA es muy poco frecuente si no hay exposición a servicios de salud. Se estimó una prevalencia del 1.3% aunque el índice se redujo a 0.2% cuando se excluyeron las personas que no tenían antecedente de esta exposición. La infección por MRSA-EH es un problema particularmente grave en niños y adolescentes y, en los últimos años, se registró un aumento en el número de casos en varias localidades. Asimismo, la epidemiología de la infección se modificó notablemente gracias a la introducción de la vacuna con polisacáridos de neumococo, fenómeno que transformó a S. aureus en el patógeno aislado con mayor frecuencia en niños con neumonía extrahospitalaria complicada con empiema (MRSA fue responsable del 78% de estos casos). Cabe destacar que MRSA-EH ocasiona esencialmente infecciones en pacientes más jóvenes mientras que MRSA-RAM afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada.

MRSA-EH se transmite de persona a persona. También se ha informado la propagación en familias. Los centros de cuidado infantil representan un foco epidemiológico de riesgo de infección al igual que la participación en actividades que involucran contacto físico cercano y la escasa higiene personal. Los alimentos constituyen otra posible vía de contagio; recientemente se describió un brote con estas características en el cual la cepa involucrada producía enterotoxina C. Otros grupos de riesgo están representados por los neonatos internados en salas de cuidados intensivos (por su estado inmunológico deficiente y por las enfermedades médicas subyacentes) y las mujeres luego del parto.

Manifestaciones clínicas y pronóstico

MRSA se asocia con un amplio espectro clínico: desde infecciones cutáneas leves hasta neumonía fatal y sepsis. Sin embargo, la mayoría de las cepas se aísla de la piel y los tejidos blandos. Un estudio hospitalario mostró que del 72% a 84% de los pacientes con infecciones por MRSA-EH presentaba infecciones de piel o de tejidos blandos, superficiales o profundas. En cambio, MRSA-RAM origina enfermedad invasiva con mayor frecuencia.

Las infecciones dermatológicas atribuibles a MRSA-EH incluyen forúnculos, abscesos, foliculitis, impétigo y celulitis; la mayoría se localiza en extremidades superiores o inferiores. Puede aparecer autoinoculación en otros sitios. Muchos pacientes se recuperan sin necesidad de tratamiento antibiótico, con un buen desbridamiento de la lesión. Por este motivo muchas infecciones pasan desapercibidas. No obstante, en una serie reciente se identificó un número sustancial de casos de fascitis necrotizante, 86% de los cuales tenía un origen monomicrobiano. Aunque todos los pacientes afectados sobrevivieron, tuvieron una evolución con múltiples complicaciones. MRSA-EH también es causa de osteomielitis, artritis, bursitis, sinusitis, celulitis de órbita, linfadenitis, conjuntivitis, otitis media o externa, endocarditis, infección del tracto urinario, colecistitis y gastroenteritis aguda. Las cepas portadoras de genes de PVL pueden ocasionar neumonía necrotizante y sepsis, fundamentalmente en niños y adolescentes. Una característica común de estas infecciones es la naturaleza multifocal: neumonía con empiema, osteomielitis, artritis séptica y compromiso de la piel y cardiovascular. Por lo general se observa leucopenia, trombocitopenia y coagulopatía prolongadas. En la radiografía de tórax es común detectar nódulos compatibles con émbolos sépticos, neumatoceles, cavitación y derrame. Las infecciones invasivas causadas por cepas de MRSA-EH productoras de PVL se asocian con importante morbilidad -hemorragia pulmonar, necesidad de ventilación asistida e insuficiencia multiorgánica-. El índice de mortalidad se acerca al 35%. El retraso en el tratamiento con antibióticos y la infección simultánea por virus de influenza parecen agravar la evolución. Siempre debe considerarse la posibilidad de infección por MRSA en personas sanas con neumonía grave extrahospitalaria o sepsis en regiones en las cuales este germen es común. No obstante, debido a que MRSA origina por lo general infecciones de piel y tejidos blandos, los factores que predisponen a la aparición de enfermedad invasiva en personas sanas todavía deben ser definidos con mayor precisión.

Tratamiento

Antimicrobianos disponibles

A diferencia del perfil de resistencia antibiótica múltiple de MRSA-RAM, por lo habitual las cepas de MRSA-EH son susceptibles a la mayoría de los antimicrobianos, con excepción de los beta lactámicos. Casi todos son susceptibles a clindamicina, trimetoprima/sulfametoxazol, doxiciclina, minociclina, gentamicina, vancomicina, teicoplanina, cloranfenicol, fluoroquinolonas, rifampicina y linezolida. La ausencia de resistencia múltiple en las cepas de MRSA-EH se atribuye a su evolución desde cepas sensibles a la meticilina, después de la introducción de SCCmec tipo IV que sólo confiere resistencia a los beta lactámicos. El tratamiento de las infecciones por MRSA-EH se basa en las manifestaciones clínicas, la farmacocinética necesaria en el foco de infección, los patrones de susceptibilidad local a antibióticos y los requerimientos de actividad bactericida. La cirugía es un complemento terapéutico importante en las infecciones de piel y de tejidos blandos; además el tratamiento antibacteriano no siempre es necesario, por ejemplo en el caso de pequeños abscesos subcutáneos (de menos de 5 cm) en niños.

La sensibilidad a la eritromicina varía entre 5% y 64% según la localización geográfica y existe resistencia cruzada con los compuestos tradicionales y los más nuevos. Las formas orales e intravenosas de clindamicina se asocian con una excelente distribución en la piel; además inhiben las toxinas de estafilococo por lo cual representan los antibióticos de primera línea en las infecciones de piel y de tejidos blandos. Sin embargo, se han informado fracasos terapéuticos o recidivas luego del tratamiento con clindamicina, especialmente en pacientes con enfermedad invasiva. Antes de administrar este fármaco debería efectuarse un estudio de difusión para valorar la sensibilidad a eritromicina y clindamicina.

La combinación de trimetoprima/sulfametoxazol y, en niños de más de 8 años, las tetraciclinas son opciones alternativas de tratamiento oral en infecciones localizadas. Sin embargo, en un estudio aleatorizado, la combinación mencionada fue menos eficaz que la vancomicina. Entre las fluoroquinolonas, la moxifloxacina y la gatifloxacina parecen ser más eficaces in vitro contra estafilococo en comparación con otros antibióticos. La rifampicina puede ser útil para eliminar S. aureus intracelular pero nunca debe indicarse como único antibacteriano. En combinación con otras drogas evita la aparición de cepas resistentes.

En pacientes con infecciones invasivas posiblemente a causa de MRSA-EH, la vancomicina debe indicarse como tratamiento empírico hasta tanto se conozcan los resultados de susceptibilidad. Estas infecciones incluyen sepsis, neumonía con empiema, osteomielitis, artritis y endocarditis. Sin embargo, la droga se caracteriza por un inicio lento de acción y, en sujetos con endocarditis, con una septicemia de mayor duración. Además, la posibilidad de aparición de cepas resistentes a la vancomicina siempre debe tenerse en cuenta.

La teicoplanina, un glucopéptido no disponible en los Estados Unidos, se caracteriza por su vida media prolongada (83 a 168 horas). En comparación con la vancomicina, es menos tóxica y puede administrarse por vía intravenosa e intramuscular. La daptomicina es un nuevo lipopéptido con actividad bactericida rápida contra MRSA. Dos estudios mostraron su elevada eficacia en infecciones complicadas de piel y de tejidos blandos, con índices de éxito similares a los que se observan con vancomicina. La droga se administra una vez por día, en dosis de 4 mg/kg por vía intravenosa. Cuando se la administra con mayor frecuencia puede inducir miopatía (2.8% de los pacientes tratados). Por este motivo, durante el tratamiento deben efectuarse controles de creatinfosfoquinasa. La daptomicina no se indica en el tratamiento de la neumonía porque su actividad se inhibe en presencia de surfactante.

La linezolida es una nueva oxazolidinona disponible para uso oral e intravenoso. Es eficaz contra cocos grampositivos, entre ellos cepas de MRSA. Se asocia con una elevada penetración tisular, especialmente en epitelio pulmonar, por lo que es particularmente útil en la terapia de neumonía asociada con el empleo de ventilación mecánica. Se ha mostrado eficaz y segura para tratar pacientes adultos y pediátricos con infecciones diversas por MRSA; no obstante, la terapia prolongada está contraindicada por toxicidad hematológica.

Antibacterianos en investigación

La oritavancina, dalbavancina y telavancina son nuevos glucopéptidos semisintéticos de larga vida media por lo que pueden administrarse una vez por día o una vez por semana. En estudios aleatorizados, los dos primeros resultaron clínicamente iguales o superiores a la vancomicina en infecciones de la piel. También están en desarrollo cefalosporinas estables a la beta lactamasa y carbapenems modificados con alta afinidad por PBP2a. La tigeciclina es el primer antibiótico parenteral de una nueva clase de fármacos -glicilciclinas- aprobado por la FDA en 2005. Es un derivado semisintético de la minociclina eficaz contra cepas de S. aureus, sensibles y resistentes a la meticilina. En trabajos de fase III ha resultado igualmente eficaz que vancomicina más aztreonam en sujetos con infecciones cutáneas complicadas. Por último, la industria desarrolló la nueva rifamicina -rifazil- que mantiene actividad contra cepas de estafilococos resistentes a la rifampicina, algunos nuevos inhibidores de la dihidrofolato reductasa -iclaprima y epiroprima-, nuevas oxazolidinonas y nuevos péptidos catiónicos.

Intervención inmunológica

La gamma-globulina intravenosa inespecífica neutraliza varios superantígenos de estafilococo, por lo cual se indica en el tratamiento del síndrome del shock tóxico. Todavía no se estableció con precisión la eficacia de la gamma-globulina específica, obtenida de dadores inmunizados con vacuna conjugada de polisacáridos de S. aureus.

El tefibazumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra los compuestos microbianos de superficie que reconocen moléculas de adhesión de la matriz, MSCRAMM. También se encuentran en estudio otros anticuerpos monoclonales, por ejemplo, contra ácido teicoico, en pacientes con septicemia por estafilococo y en la prevención de la infección por este germen en neonatos con bajo peso al nacer.

Se dispone de una vacuna conjugada de polisacáridos de S. aureus que mostró ser eficaz en pacientes sometidos a hemodiálisis. Sin embargo, el efecto es transitorio y se requieren inmunizaciones de refuerzo cada 6 meses. De todos modos, puesto que la incidencia de casos de infección por MRSA-EH es cada vez mayor, la única solución a largo plazo será disponer de una vacuna efectiva.

Control de la infección

La vigilancia epidemiológica en términos de control de prevalencia y de resistencia antibiótica debe ser continua en hospitales, clínicas, departamentos de urgencia y laboratorios microbiológicos. Sólo así se podrán establecer recomendaciones terapéuticas apropiadas en comunidades específicas. Los pacientes con infección por MRSA-EH deben ser asesorados sobre prácticas adecuadas de higiene personal; la descolonización evitará la diseminación de la cepa en el resto de la población. Como agente tópico puede utilizarse la mupirocina. Y en el ambiente hospitalario, es esencial el lavado de las manos antes y después del contacto con cada paciente, concluyen los autores.

 

Ref: INFECTO