INFECTOLOGIA

 

TITULO: Evolución de Parásitos y Sistema Inmunitario

AUTOR : Barnes KC

TITULO ORIGINAL: Parasite Evolution and the Immune System

CITA: Allergy & Clinical Immunology International 17(6):229-236, Nov 2005

MICRO: Análisis de los mecanismos que permiten a los parásitos evadir la respuesta inmune del huésped.

 

 

Introducción

La mejor comprensión de la biología de los parásitos y de la inmunogenética permitió conocer con mayor precisión su participación en el proceso evolutivo de la respuesta inmunológica. Debido a que, en definitiva, la supervivencia de los parásitos depende de una delicada simbiosis con el huésped fue necesario que generaran mecanismos complejos para que la infección pudiera perpetuarse crónicamente. En este contexto, crearon diversos sistemas para evadir al sistema inmunitario que, entre otras consecuencias, complicaron la elaboración de vacunas eficaces. En esta revisión, la autora analiza fundamentalmente las interacciones entre protozoarios y helmintos con sus huéspedes, con especial atención en la influencia de esta interacción sobre el sistema inmunitario y la aparición de enfermedades alérgicas.

Parásitos: ¿de dónde vienen?

El parásito humano de la malaria -Plasmodium falciparum- tiene su origen en el parásito de monos, P. reichenowi. Al utilizar la tecnología con polimorfismos de nucleótidos únicos se estimó que la divergencia con su antecesor común más reciente apareció entre 100 000 a 180 000 años atrás, en coincidencia con el comienzo de la expansión de la especie humana. Asimismo, la fecha explica la complejidad genética de P. falciparum para evadir los mecanismos de respuesta inmunológica.

S. mansoni, S. japonicum y S. haematobium son agentes etiológicos de la esquistosomiasis, un problema grave de salud, dado que se estima que aproximadamente 200 millones de personas en todo el mundo se encuentran infectadas. La infección por S. mansoni y S. japonicum ocasiona manifestaciones intestinales, mientras que la infección por S. haematobium origina enfermedad urinaria. Por lo general, son enfermedades crónicas y no mortales. Un hecho de importancia crucial desde el punto de vista inmunitario se relaciona con el ciclo de vida de los parásitos: su propagación y supervivencia dependen absolutamente del huésped.

Genética comparativa: más allá del genoma del parásito

Según el postulado de Fahrenholz, siempre ha existido una relación simbiótica bastante sincrónica entre el huésped y el parásito, a lo largo del proceso evolutivo de las especies; en cierta medida, una teoría avalada por datos bioquímicos y filogenéticos independientes en roedores y sus ectoparásitos.

En el contexto de la evolución genética, la caracterización y comparación del genoma de parásitos y huéspedes brindó mayor información aún al respecto y sobre la interacción de ambos seres vivos en el proceso de adaptación. El estudio genético de P. falciparum identificó un genoma integrado por alrededor de 5 300 genes, la mayoría de los cuales participa en mecanismos de evasión inmunológica e interacción con el huésped. Además, sus dos terceras partes parecen únicos a este parásito. Este porcentaje es considerablemente mayor que el que se comprobó en otros eucariotes y quizá es consecuencia de la mayor distancia evolutiva entre el parásito y otras células eucarióticas.

La identificación de un número importante de receptores codificados por el parásito, muy similares a los de sus huéspedes (por ejemplo, el de insulina, progesterona y citoquinas) es una de las diferencias fundamentales entre el genoma de Schistosoma y Plasmodium. En cambio, se comprobaron homólogos del factor inhibidor de la migración de macrófagos en P. falciparum y en parásitos extracelulares más complejos tales como W. bancrofti, O. volvulus y B. Malayi. Otras estructuras homólogas interesantes en esquistosomas son la proteína de complemento C1q, el receptor símil insulina, la proteína de unión al factor de crecimiento símil insulina y la familia del factor de necrosis tumoral alfa. Asimismo, se constató un elevado nivel de similitud entre helmintos y seres humanos en lectinas tipo C, una amplia familia de receptores de superficie celular involucrados en la señalización y el tránsito de células inmunológicas. Estas observaciones avalan la teoría de que las hormonas, en cierta medida, representan factores que permiten la maduración de los parásitos.

Interacción entre los parásitos y sus huéspedes

El éxito de esta interacción permite explicar por qué en una región endémica sólo una minoría de los individuos infectados presenta enfermedad y por qué sólo un pequeño porcentaje de los sujetos enfermos tiene evolución fatal. En el caso de ciertos parásitos, un sujeto que vive en una zona endémica permanecerá infectado la mayor parte de su vida como consecuencia de exposiciones repetidas y de la incapacidad para montar una inmunidad protectora eficaz. La inmunidad del huésped habitualmente aparece en forma lenta y casi nunca es absoluta. La autora considera el ejemplo de la infección por el parásito virulento P. falciparum en el Africa subsahariana, región en la cual la enfermedad grave y la muerte son poco frecuentes en relación con la cantidad de individuos infectados. En estas regiones, la mayoría de los niños se infecta después de que la inmunidad pasiva, transmitida a través de la placenta, desaparece. Sin embargo, la gravedad de la infección está en parte controlada por la respuesta inmunitaria del huésped que permite que se establezca un estado de parasitemia crónica asintomática. No obstante, la infección no está exenta de consecuencias graves: muchos niños fallecen cada año en Africa por la infección.

Hay múltiples indicios de que los parásitos también requieren de la relación con el huésped para su propia evolución y se sabe que muchos helmintos responden y son dependientes de señales endocrinológicas e inmunitarias. Por ejemplo, algunas investigaciones mostraron que S. mansoni requiere de citoquinas del huésped para su crecimiento y reproducción, el factor de necrosis tumoral alfa es necesario para la fertilidad de los huevos de las hembras, mientras que la interleuquina 7 garantiza la maduración de las células endoteliales de la dermis. Por su parte, las hormonas esteroides y de tiroides intervienen en el crecimiento, el metabolismo y la maduración de las larvas.

Evasión inmunológica y mimetismo molecular

La supervivencia de los parásitos en sus huéspedes se ve permanentemente amenazada por la respuesta inmunitaria de los mismos y es por ello que los parásitos se vieron obligados a generar mecanismos precisos que les permiten evadir la inmunidad adaptativa humoral y celular. La capacidad de "escape" es cualitativamente distinta en parásitos extracelulares y en protozoarios y depende, en gran medida, de sus estrategias de reproducción y de sus ciclos de vida. Mientras que los mecanismos de defensa de los parásitos extracelulares están dirigidos fundamentalmente contra las respuestas efectoras humorales (por ejemplo, lisis mediada por el complemento), las de los protozoarios intracelulares tienen como objetivo esencial generar resistencia contra metabolitos tóxicos y enzimas lisosomales. Los esquistosomas también producen enzimas antioxidantes en respuesta al estrés oxidativo. La adopción de un estilo de vida intracelular representa una de las formas más simples de evadir la respuesta humoral, tal como sucede en el caso de T. gondii, Leishmania y T. cruzi. Uno de los factores asociados con la virulencia de P. falciparum se asocia con su capacidad de quedar secuestrado: las células rojas infectadas con las formas más maduras de los merozoitos se unen a las células endoteliales, fenómeno que permite el secuestro de los glóbulos rojos lejos de la circulación y su evasión de la respuesta inmune del huésped. La acumulación de grandes cantidades de parásitos en lechos vasculares de órganos se asocia con enfermedad grave y muerte, tal como se observa en pacientes con malaria cerebral. El fenómeno se intensifica gracias a la posibilidad de variación antigénica clonal de proteínas en la superficie de eritrocitos inducidas por parásitos (por ejemplo, PfEMP1), un fenómeno que aparece muy frecuentemente, inclusive en ausencia de presión inmunológica. La expresión de proteínas del parásito en la superficie de eritrocitos podría alterar la depuración natural de estos últimos, entre otros mecanismos. La variabilidad antigénica en la superficie de los glóbulos rojos también modula la adhesión a diferentes células del huésped, por ejemplo, las células dendríticas.

Los antígenos de superficie también representan mecanismos importantes de evasión de la respuesta inmune en parásitos extracelulares. La respuesta inmunológica puede evitarse cuando el parásito comparte estructuras moleculares con las del huésped. Un ejemplo lo representa el proceso evolutivo involucrado en las tropomiosinas 1 y 2 de S. mansoni y en su huésped intermediario B. glabrata, respectivamente, similares estructuralmente en un 63%. Las tropomiosinas, comenta la autora, pertenecen a una familia de proteínas involucradas en las actividades contráctiles de la actina y miosina. Se expresan ampliamente en vertebrados e invertebrados y hay numerosas isoformas que difieren en su aspecto estructural y funcional. Sin embargo, existe un elevado nivel de semejanza entre las proteínas de especies relativamente distantes desde el punto de vista filogenético. En el ámbito clínico es particularmente interesante la reactividad cruzada entre la tropomiosina muscular -bastante conservada- y varios alergenos comunes de ácaros, mariscos e insectos. Además, se sugirió la existencia de "pan alergia" a insectos en individuos previamente sensibilizados a uno o varios insectos. También es importante la presencia de antígenos homólogos en cucarachas domésticas y ácaros del polvo doméstico, dada su participación en enfermedades alérgicas. La variación antigénica y la diversidad son factores primarios que contribuyen al fracaso para la creación de vacunas y a la aparición de cepas de parásitos resistentes a las drogas.

Consecuencias para la inmunogenética en el huésped

La evolución dinámica de la interacción entre el parásito y el huésped permitió que surgieran adaptaciones genéticas. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una heterogeneidad sustancial en la infección en una determinada población que vive en un área endémica: sólo el 20% de los individuos pueden estar afectados y aunque un amplio porcentaje se infecte sólo una minoría presenta enfermedad. Existen muchos ejemplos que permiten explicar cómo la variación genética se asocia con mayor resistencia del huésped (y, por el contrario, con mayor susceptibilidad) a presentar enfermedades alérgicas -asma y atopia-. Además, hay indicios de que la adaptación inmunológica favorable en uno de estos sentidos (por ejemplo, protección contra enfermedades parasitarias) podría conferir un mayor riesgo a presentar enfermedades alérgicas. En este sentido ya se han identificado varios genes posiblemente involucrados, por ejemplo el del factor de transactivación (STAT6) que interviene en la señalización de los linfocitos T CD4+ hacia un fenotipo T colaborador (Th2), protector contra infecciones parasitarias pero involucrado en alergia. Se encontraron asociaciones semejantes entre la infección por ascaris y asma en términos de un polimorfismo común en el gen que codifica el receptor beta 2 adrenérgico. La correlación más firme con esquistosomiasis se encontró con el cromosoma 5q31-q33, el mismo locus más fuertemente relacionado con asma y atopía. Otros loci incluyen el 7q y el 21q.

Se ha observado que los niveles elevados de interferón gamma se asocian con riesgo significativamente más bajo de fibrosis periportal en pacientes con infección por esquistosomas. Un grupo encontró que un marcador en el gen del receptor 1 del interferón gamma en el cromosoma 6q22q23 se asociaba con el riesgo de fibrosis.

Aunque los procesos fisiopatológicos involucrados en la infección malárica son muy distintos a los que se observan en infecciones por parásitos extracelulares y en enfermedades alérgicas, existen loci de susceptibilidad sustancialmente superpuestos entre paludismo y asma/enfermedad alérgica, entre ellos, el gen del receptor del interferón gamma y el gen de interleuquina 4.

La proteína de 175 kDa (EBA-175) representa un receptor principal de las células eritrocitarias para la invasión por P. falciparum. Otra molécula involucrada es la adenosina deaminasa (ADA), una enzima que transforma la adenosina en inosina y que, en definitiva, regula los niveles de adenosina en los tejidos y las células. La elevación de adenosina se acompaña de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y un estudio de interacción entre polimorfismo de ADA y morbilidad anterior palúdica mostró una moderada correlación -aunque significativa- entre el genotipo combinado de MN y ADA y la morbilidad por malaria en una región de Italia. A la inversa se constató una correlación negativa con asma alérgica en habitantes de Roma. Una vez más, los datos apuntan a que una determinada interacción puede ser beneficiosa en un sentido y deletérea en otro. En conjunto, las observaciones sugieren que ciertos genes que surgieron originalmente como mecanismos de adaptación para minimizar la morbilidad asociada con infecciones parasitarias intracelulares y extracelulares se acompañaron de manifestaciones "contemporáneas" de enfermedad alérgica, poco frecuentes en regiones en las cuales las parasitosis son endémicas.

Resumen y conclusiones

En la evolución parasitaria, uno de los aspectos más interesantes lo representan los mecanismos que los organismos crearon para evadir la respuesta inmunológica del huésped. Como consecuencia se generó una interacción simbiótica y, en definitiva, cambios genómicos. Mediante esta adaptación, el parásito logra evadir al sistema inmunitario y, a su vez, puede madurar y desarrollar sus actividades reproductivas. El huésped también evolucionó en forma simultánea, de manera tal que no presenta enfermedad grave al ser infectado. Lamentablemente, concluye la autora, los cambios se asociaron con mayor riesgo de aparición de otras enfermedades, tales como asma y alergia en general.

 

Ref: INFECTO, CLMED