INFECTOLOGIA

 

TITULO : Hepatotoxicidad Inducida por Antibióticos: Incidencia, Prevención y Tratamiento

AUTOR : George K, Crawford DH

TITULO ORIGINAL: [Antibacterial-Induced Hepatotoxicity: Incidence, Prevention and Management]

CITA: Drug Safety 15(1):79-85, Jul 1996

MICRO : Análisis de los antibióticos de uso más frecuente capaces de provocar hepatotoxicidad; su prevención y tratamiento.

 

 

Incidencia

Se denomina reacción adversa a una droga (RAD) a cualquier efecto nocivo, no intencional e indeseado de una droga utilizada en seres humanos para profilaxis, diagnóstico o tratamiento. La hepatotoxicidad inducida por antibióticos constituye una RAD rara, con una incidencia estimada en la población ambulatoria de aproximadamente 1 en 100 000 personas/año y en el ámbito hospitalario, de 0 en 66 995 internaciones a 1 en 1 000 hospitalizaciones. La importancia de la hepatotoxicidad inducida por antimicrobianos no radica en la incidencia o el riesgo de la enfermedad, que es pequeño, sino en la grave morbimortalidad de la patología ante la falta de reconocimiento y suspensión del agente causal. En esta reseña se analizan los antibióticos que con mayor frecuencia pueden provocar hepatotoxicidad, y la prevención y tratamiento de ésta.

Penicilinas

Si bien las penicilinas con frecuencia se asocian con reacciones de hipersensibilidad, la hepatotoxicidad es poco frecuente. Las comunicaciones de hepatotoxicidad secundaria a benzilpenicilina (penicilina G) y fenoximetilpenicilina (penicilina V) se limitan a muy pocos casos de hepatitis aguda. La hepatotoxicidad por ampicilina y amoxicilina es extremadamente rara, con sólo unos pocos informes de casos publicados. Ambas drogas se asociaron con colestasis grave y el síndrome de desaparición de conductos biliares; la amoxicilina fue implicada en un caso de hepatitis granulomatosa.

Se han informado casos de hepatotoxicidad con amoxicilina-ácido clavulánico, principalmente colestasis y lesiones de los conductos interlobulares en la observación histológica. La edad avanzada parece ser un factor de riesgo para RAD hepáticas y los hombres parecen tener un riesgo mayor que las mujeres (relación 2 a 4:1). Con menos frecuencia se documentó lesión hepatocelular y raros casos de hepatitis granulomatosa. Si bien el pronóstico es generalmente bueno con la suspensión de la droga, se informó un fallecimiento. El riesgo de hepatotoxicidad inducida por amoxicilina-ácido clavulánico se estimó en menos de 1 en 100 000.

La flucloxacilina es actualmente la causa más importante de hepatotoxicidad en algunos países, con un riesgo de 1 en 13 000 prescripciones en el Reino Unido, de 1 en 15 000 a 1 en 26 000 en Australia y de 1 en 11 000 a 1 en 30 000 en Suecia. La hepatitis colestásica es la lesión predominante y puede ser grave. Se identificaron como factores de riesgo la edad avanzada y el tratamiento prolongado. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperan de esta lesión dentro de los 3 meses de la suspensión de la droga, las anormalidades bioquímicas y los síntomas clínicos pueden persistir por meses y años. Se informaron muertes debidas a la hepatotoxicidad inducida por flucloxacilina.

La dicloxacilina y cloxacilina pueden provocar colestasis, con un riesgo estimado de hepatotoxicidad de aproximadamente la mitad del correspondiente a la flucloxacilina. La

oxacilina se asoció con cuadro clínico de daño hepático hepatocelular, reacción poco común que resolvió rápidamente con la suspensión de la droga. Como factores de riesgo se identificaron la administración endovenosa y las altas dosis.

Cefalosporinas

La hepatotoxicidad clínica secundaria a cefalosporinas es extremadamente rara, aunque la elevación transitoria de transaminasas es bastante común, dado que oscila entre el 0.7% con cefixima al 11% con cefaclor.

Sulfonamidas

Si bien las elevaciones transitorias de las transaminasas son comunes con la administración de sulfonamidas (se producen en el 10% de las personas), la hepatotoxicidad clínica es rara, excepto en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La presentación clínica usual es como una hepatitis colestásica, aunque se informaron casos de hepatitis granulomatosa y hepatitis crónica activa. Si bien la mayoría de los casos de hepatotoxicidad son leves, la mortalidad puede ser del 10% al 20%. Un estudio de casos y controles estimó que la frecuencia de hepatitis inducida por sulfametoxazol, componente del cotrimoxazol, que requirió hospitalización fue menor a 1 en 100 000 prescripciones. El potencial hepatotóxico se debe generalmente al componente sulfonamida (sulfametoxazol) del cotrimoxazol, dado que sólo se describió un caso de hepatotoxicidad inducida por trimetoprima.

Macrólidos

La eritromicina ha tenido una importante asociación con hepatotoxicidad. Los informes previos sugirieron un riesgo de enfermedad manifiesta del 2% de los individuos tratados por más de 2 semanas. El estolato de eritromicina fue considerado el agente principal. Sin embargo, los informes más recientes indican que hay poca diferencia, si hay alguna, entre las diferentes sales y bases de eritromicina. La hepatitis colestásica es la lesión más común, con un riesgo estimado de 3.6 por

100 000 pacientes, según un estudio retrospectivo de cohorte basado en la práctica general. La hepatitis aguda es menos frecuente, con 2.3 casos por millón de pacientes tratados según un ensayo de casos y controles en el ámbito hospitalario. La mayoría de los casos son leves y de resolución espontánea con la suspensión de la droga, aunque se describieron colestasis prolongada y hepatitis fulminante. Si bien el riesgo de hepatotoxicidad es bajo, la eritromicina permanece como causa importante de hepatitis colestásica inducida por drogas.

Se comunicó que la troleandomicina produjo ictericia en el 4% de las personas. El riesgo de hepatotoxicidad de los otros doce antibióticos macrólidos parece ser muy bajo.

Tetraciclinas

La hepatotoxicidad por tetraciclinas usualmente se manifiesta como hígado graso agudo. Actualmente los casos de hepatotoxicidad son raros debido a que se identificaron los factores de riesgo tales como dosis altas (más de 2 g por día), especialmente si se administran por vía endovenosa, embarazo y enfermedad renal. Las mujeres tienen riesgo mayor que los hombres. Se describieron casos de hígado graso con dosis usuales de minociclina y recientemente se informó una serie de 7 pacientes con poliartritis, anticuerpos antinucleares positivos y hepatitis crónica; la mayoría mujeres jóvenes con hepatitis crónica activa en la biopsia hepática, pero anticuerpos anti-músculo liso negativos. Todos estos pacientes se recuperaron dentro de los 3 meses de la suspensión de la minociclina, aunque en una revisión de otros 16 casos realizada en el Reino Unido se comunicaron dos muertes. Se atribuyó la aparición del síndrome de desaparición de conductos biliares con colestasis prolongada a la administración de doxiciclina y tetraciclina. El riesgo de hepatotoxicidad sintomática debida a tetraciclinas se estimó entre 1.6 por millón a 2.1 por 100 000 pacientes tratados.

Fluoroquinolonas

Son bastante comunes las elevaciones leves en los niveles séricos de transaminasas con las fluoroquinolonas, entre 4.5% de los pacientes bajo tratamiento con ciprofloxacina hasta el 0.1% de aquellos tratados con norfloxacina. No obstante, la enfermedad clínicamente aparente es muy infrecuente, aunque se informó que la hepatitis inducida por norfloxacina es de resolución lenta luego del cese de la droga y se describieron casos de hepatitis fulminante secundaria a ciprofloxacina.

Nitrofuranos

La nitrofurantoína se describió como agente causal de una amplia gama de enfermedades hepáticas. La hepatitis aguda es probablemente la forma más común de presentación, aunque se informaron casos de hepatitis crónica activa con autoanticuerpos. La frecuencia estimada de reacciones hepatotóxicas debidas a nitrofurantoína oscila entre 0.3 por 100 000 a 35 por 100 000 pacientes tratados. El pronóstico de la hepatotoxicidad inducida por nitrofurantoína es generalmente bueno cuando la droga se suspende rápidamente. La mayoría de las muertes se asociaron con la continuación de la droga después de la aparición de la enfermedad hepática. Las mujeres tienen riesgo de hepatotoxicidad mayor que los hombres.

Prevención

Los antibióticos son el grupo de drogas con mayor prescripción, pero los efectos adversos hepatotóxicos son raros. Por ende, no se justifica la diminución del número de prescripciones de los antimicrobianos para evitar la hepatotoxicidad. Sin embargo, todos los médicos tienen el deber de indicar los medicamentos en forma apropiada. El reconocimiento de grupos de alto riesgo para reacciones hepatotóxicas con ciertos antibióticos puede ayudar a los profesionales a identificar tempranamente las causas potenciales de hepatotoxicidad, tales como el sexo femenino (excepto en el caso de amoxicilina-ácido clavulánico), la edad avanzada y los pacientes con sida, que tienen mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al cotrimoxazol. La mayoría de las reacciones hepatotóxicas producidas por la mayor parte de los antibióticos son idiosincráticas y, por ende, no pueden ser predichas. Una rara excepción es la tetraciclina que parece tener un efecto dependiente de la dosis. En estos casos, deben evitarse las dosis superiores a 2 g y utilizarse con precaución en el embarazo y la enfermedad renal, particularmente si se administra por vía endovenosa.

En el futuro es posible que estén disponibles pruebas para identificar defectos genéticos que puedan predisponer a las personas a la acumulación de las drogas o sus metabolitos tóxicos para permitir la detección de los pacientes de alto riesgo antes de la recomendación de una terapia antibiótica. Actualmente, el método más efectivo de prevención es la prevención secundaria mediante la detección temprana de hepatotoxicidad inducida por antimicrobianos antes de que se produzca una morbilidad importante y aun casos fatales. En efecto, muchos de los casos de muertes debidas a hepatotoxicidad secundaria a antibióticos, se relacionaron, retrospectivamente, con la continuación de las drogas después de que la enfermedad hepática se hiciera presente. La detección temprana requiere la vigilancia de los médicos mediante la realización de una historia clínica minuciosa.

Muchas reacciones hepatotóxicas secundarias a drogas se producen después del cese de su administración, por lo cual no sólo deben considerarse como posibles agentes causales las drogas ingeridas al inicio de los síntomas clínicos. Al respecto, en el 50% de los casos de hepatitis colestásica debida a flucloxacilina, los signos y síntomas clínicos aparecen entre 1 a 6 semanas después del cese de su administración, algo similar ocurre con el 75% de las reacciones hepatotóxicas secundarias a amoxicilina-ácido clavulánico. Por el contrario, algunos antibióticos como la nitrofurantoína pueden producir signos y síntomas de enfermedad hepática luego de muchos años de tratamiento. Ante la aparición de hepatotoxicidad, los posibles antibióticos causales deben suspenderse, mientras se excluyen otras causas de enfermedad hepática.

Si el paciente recibe varias drogas y no es posible suspender todos los medicamentos, debe suspenderse primero la droga con mayor probabilidad cronológica de provocar la reacción adversa, seguida por la droga con mayor posibilidad de producir un patrón particular de hepatotoxicidad, aunque debe recordarse que ciertos antimicrobianos, como la nitrofurantoína, pueden provocar un amplio espectro de trastornos hepáticos. No hay pruebas de laboratorio clínicamente útiles que contribuyan al diagnóstico temprano de hepatotoxicidad secundaria a antibióticos, lo cual refuerza la importancia de la realización de una minuciosa historia clínica con la evaluación de la relación temporal entre la exposición a la droga, los síntomas clínicos y el tipo de reacción hepatotóxica. Por último, un componente clave de la prevención secundaria es la información a los organismos de control de todas las reacciones hepatotóxicas probablemente debidas a drogas.

Tratamiento

El tratamiento de las reacciones hepatotóxicas inducidas por antibióticos recae inicialmente en el diagnóstico temprano de la enfermedad y el cese del agente involucrado. Es necesario excluir otras causas de enfermedad hepática por medio de serología viral, determinación de autoanticuerpos, de cobre y hierro y de alfa-1 antitripsina, ya que la hepatotoxicidad secundaria a antimicrobianos puede asemejarse a la mayoría de los tipos de enfermedad hepática. La prueba de provocación con el posible agente antibacteriano causal, si bien constituye el método más específico para confirmar el diagnóstico, raramente se realiza debido a los riesgos potenciales inherentes en un paciente sensibilizado y el amplio espectro de drogas alternativas disponibles.

No hay tratamiento específico para la hepatotoxicidad inducida por antibióticos, además de la suspensión de la droga implicada. No hay datos controlados respecto del uso de corticoides en las reacciones hepatotóxicas secundarias a antimicrobianos, aunque hay algunos informes de casos sobre su utilización en la enfermedad hepática secundaria a tetraciclina y nitrofurantoína. No se requiere la internación si el diagnóstico está bien establecido y el paciente se encuentra en buen estado general. En caso contrario, el tratamiento comprende cuidados de sostén. Se indica colestiramina en caso de prurito, diuréticos o paracentesis para la ascitis, vitamina K o factores de coagulación para los trastornos hemorragíparos y neomicina para la encefalopatía. Debe considerarse el trasplante hepático, en los casos de insuficiencia hepática fulminante o ante el deterioro clínico. Hasta el 15% de todos los trasplantes hepáticos realizados en los casos de insuficiencia hepática fulminante o subfulminante se deben a enfermedad hepática inducida por drogas, principalmente intoxicación por paracetamol; mientras que los casos secundarios a antibióticos son infrecuentes.

La falta de opciones terapéuticas específicas en la hepatotoxicidad inducida por antibióticos enfatiza la importancia del diagnóstico precoz, a fin de poder suspender el probable agente causal.

 

Ref: INFECTO