INFECTOLOGIA

 

TITULO : Amoxicilina-Sulbactam versus Amoxicilina-Acido Clavulánico para el Tratamiento de la Otitis Media Aguda No Recurrente en Niños Argentinos

AUTOR : Castellas JM, Israele V, Marín M y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Amoxicillin-Sulbactam versus Amoxicillin-Clavulanic Acid for the Treatment of Non Recurrent-Acute Otitis Media in Argentinean Children]

CITA: Presentado en 43rd y 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Sep 2003 y Washington, EE.UU., Oct 2004

MICRO : Los gérmenes aislados en los cultivos nasales son sensibles a los esquemas de amoxicilina más sulbactam o ácido clavulánico, con alta eficacia clínica.

 

 

Antecedentes

Alrededor de 1.5 de los 17 millones de habitantes de Buenos Aires, la provincia argentina más importante, son niños menores de 5 años. Los autores estiman que en este último segmento, se diagnostican aproximadamente 1 millón de casos anuales de otitis media aguda (OMA). Este es el diagnóstico más frecuente que los pediatras realizan en forma ambulatoria; Streptococcus pneumoniae (Sp), Haemophilus influenzae (Hi) y Moraxella catarrhalis, colonizan la nasofaringe (NF) y son responsables de la mayoría de tales casos. Es probable que a partir de la actual disponibilidad de vacuna antineumocócica conjugada 7-valente en los planes de vacunación, el Hi se convierta en el futuro en el patógeno más frecuente.

El conocimiento del perfil microbiológico de estos patógenos es de gran importancia para la mejor comprensión de la epidemiología local y un abordaje terapéutico adecuado. Lamentablemente, el desarrollo generalizado de resistencia antibiótica entre los patógenos responsables de la OMA, complica el manejo de esta frecuente patología. Desde que en 1980 la combinación amoxicilina/sulbactam (Ax/S) obtuvo la licencia, ha sido exitosamente utilizada para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio superior.

Objetivos

El principal objetivo de los autores fue comparar la eficacia clínica y tolerabilidad de dos combinaciones de antimicrobianos que contienen amoxicilina -Ax/S y amoxicilina/ácido clavulánico (Ax/C)-, administradas por vía oral dos veces por día durante 10 días a los niños con un cuadro de OMA. Como objetivo secundario, se estudiaron los índices de portación y dinámica de Sp y Hi, y la susceptibilidad antimicrobiana (SA) de éstos a Ax/C y Ax/S, entre los niños argentinos de 6 a 48 meses con OMA portadores de tales gérmenes.

Material y métodos

Este fue un estudio prospectivo, comparativo, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. Participaron 4 centros pediátricos (3 de la Ciudad de Buenos Aires y 1 de los suburbios). Se incluyeron niños de ambos sexos de entre 6 y 48 meses con OMA recientemente reconocida. En atención a los criterios de exclusión, no participaron los pacientes que pesaban menos de 6 kg que habían requerido una internación o que estaban internados; tampoco los que presentaban desnutrición o inmunodeficiencias, insuficiencia renal, malabsorción intestinal o diarrea crónica, antecedentes de tratamiento con antibióticos betalactámicos en las 2 semanas previas, alergia a betalactámicos, antecedentes de OMA recurrente, timpanostomía, colesteatoma o ruptura de la membrana timpánica y otorrea en el momento de la presentación. El estudio comenzó el 1º de octubre de 2001.

Se utilizó Ax/S (5 ml: Ax 1 000 mg más S 250 mg) y Ax/C (5 ml: Ax 400 mg más C 57 mg); ambas fórmulas fueron administradas de acuerdo con la dosis de Ax (80 mg/kg/día). La OMA fue definida por la presencia de derrame del oído medio más eritema y repleción moderados a severos de la membrana timpánica, fiebre y/o otalgia y/o irritabilidad.

Se evaluó la eficacia clínica en cada consulta: días 12-14: cura, mejoría, recurrencia, fracaso; días 28-42: recaída, intercurrencia respiratoria viral, recurrencia clínica, fracaso; utilizando las siguientes definiciones. Cura: ausencia de indicios otoscópicos de OMA y de signos y síntomas relacionados. Mejoría: signos y síntomas (otoscópicos y clínicos) disminuidos pero no completamente resueltos. Exito terapéutico: cura más mejoría.

Se obtuvieron muestras para cultivo nasal (CN) en la primera visita (día 0), y en los días 28-42 en el caso de quienes en el día 0 eran portadores de Sp. Las muestras de CN fueron procesadas para la identificación de Sp y Hi. Se determinó la CIM (concentración inhibitoria mínima) de Ax/S y Ax/C para el Sp y Hi. El límite de susceptibilidad a Ax/C se basó en lineamientos y recomendaciones recientes. Dado que estas últimas igualan a la Ax y la Ax/C en cuanto al límite de susceptibilidad de los Sp aislados en los pacientes con OMA, los autores adoptaron el mismo razonamiento para Ax/S. Idéntico procedimiento se utilizó para determinar el límite de susceptibilidad del Hi. Estas suposiciones se basaron en estudios previos que habían determinado in vitro la correlación entre los perfiles de actividad de Ax/C y Ax/S.

Cada niño que recibió por lo menos una dosis de cualquiera de los fármacos en estudio y realizó la segunda visita (días 12-14) fue evaluado en cuanto a la seguridad y tolerancia, y referido en forma ciega a los investigadores. El cumplimiento con el fármaco fue determinado mediante la estimación de la cantidad de pacientes que retornó a la segunda visita.

Los datos cuantitativos se expresaron como media ± desvío estándar. Suponiendo que el índice de éxito terapéutico fuera superior al 85% y con una diferencia de eficacia clínica entre ambos tratamientos no mayor del 10%, se estimó que al menos 202 pacientes evaluables en cada grupo proporcionarían por lo menos un 90% de probabilidad de que los tratamientos fueran casi equivalentes. Se anticipó entonces que debería convocarse un mínimo de 440 pacientes para contar con tales 404 pacientes evaluables (esperando un índice de discontinuación no mayor del 15%).

Resultados

Al final de este estudio (diciembre de 2003) se habían incluido 289 niños de ambos sexos, de entre 6 y 48 meses (22.1 en promedio), que mostraban síntomas y signos de OMA. Los antecedentes demográficos eran casi idénticos; no se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos. Se asignaron 149 niños a Ax/C y 140 a Ax/S. Se excluyeron 42 pacientes por falta de cumplimiento, retiro voluntario o información incompleta en sus historias clínicas. Por lo tanto, el índice de discontinuación fue de 14.5%. Los autores evaluaron a 247 de estos 289 niños en cuanto a la seguridad. Los 234 pacientes que cumplieron con la segunda consulta (días 12-14) fueron evaluados con respecto a la eficacia y los 206 que cumplieron con la tercera (días 28-42), en relación con los resultados a largo plazo. Asimismo, se realizó una evaluación microbiológica basal en todos los pacientes incluidos en la primera consulta.

Para el Ax/S, el índice de éxito terapéutico en los días 12-14 y 28-42 fue de 98.3% y 94.17% respectivamente, y para el Ax/C, de 98.3% y 95.14%. Luego de un tratamiento antibiótico de 48 h, la mayoría de los pacientes estaba libre de síntomas. No existieron diferencias entre ambos grupos.

El índice de portación de Sp en el día 0 era de 28.7%, y en el día 28-42 persistía sólo en el 12.5%. El índice de portación de Hi en el día 0 era de 32.2%; en estas cepas, se detectó un índice de producción de betalactamasas del 13%. Ambos patógenos responsables de OMA (Sp y Hi) mostraron CIM idénticas para Ax/S y Ax/C cuando se analizaron en forma independiente. Este alto perfil de sensibilidad de ambos patógenos, se correlacionó con la alta eficacia clínica observada en ambos grupos de tratamiento.

En el día 0 (antes de que se asignara el tratamiento) los síntomas más frecuentes fueron irritabilidad, fiebre y otalgia. Entre los 247 pacientes evaluados por la seguridad, se detectaron 89 efectos adversos leves en 67. La mayoría presentaba trastornos gastrointestinales (diarrea, vómitos, etc.). En sólo 1 paciente de cada grupo la diarrea fue de importancia tal como para requerir la discontinuación. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada; en total, sólo 13 pacientes debieron interrumpir el tratamiento por dicha causa.

Análisis

Se compararon los resultados clínicos de 2 combinaciones de betalactámicos más inhibidores de betalactamasa (Ax/S y Ax/C) en términos de seguridad, eficacia y tolerabilidad. Para salvar el problema de la resistencia antibiótica entre los patógenos de la OMA, en especial el Sp resistente a penicilina, se emplearon altas dosis de Ax/C como agente de segunda línea para el tratamiento empírico de la OMA en pacientes que no habían recibido tratamiento antibiótico reciente, y como primera línea en los que sí habían sido tratados con antibióticos. Los autores refieren que en los casos de fracaso terapéutico ante altas dosis de Ax, los microorganismos productores de betalactamasas, particularmente el Hi, son los gérmenes aislados con mayor frecuencia. Esto es coherente con las comunicaciones sobre la virulencia progresiva del Hi.

El alto índice de éxito terapéutico obtenido por los autores es comparable a los hallazgos de otros estudios similares y apoya el uso de estos antimicrobianos como tratamiento definitivo de la OMA. A pesar de algunas limitaciones relacionadas con el número de participantes y con la certeza sobre su infección bacteriana, entre otras, el estudio demuestra que las combinaciones de Ax con S o C son casi equivalentes en términos de eficacia y seguridad en los niños que padecen OMA no recurrente. El régimen de dos administraciones diarias fue aceptable para la mayoría y el cumplimiento con la medicación fue notable. Los resultados también muestran que los Sp y Hi aislados de NF y CN en niños con OMA son muy sensibles a ambos fármacos y esto tiene una correlación clínica. Asimismo, la portación de Sp tendió a disminuir en la segunda visita.

Por último, los autores se permiten afirmar que 80mg/kg/día de Ax/S o Ax/C exceden las CIM de Sp y Hi en niños con OMA neumocócica no complicada; no obstante, se requieren estudios ulteriores con mayor cantidad de cepas de Sp, para obtener hallazgos que pudieran modificar las recomendaciones actuales.

 

Ref: INFECTO