INFECTOLOGIA

 

TITULO : Papel de las Pruebas para la Detección del Virus del Papiloma Humano en las Pautas de la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical para el Manejo de la Citología Cervical Anormal y los Precursores del Cáncer Cervical

AUTOR : Cox JT

TITULO ORIGINAL: [Role of Human Papillomavirus Testing in the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cytology and Cervical Cancer Precursors]

CITA : Archives of Pathology & Laboratory Medicine 127:950-958, Ago 2003

MICRO : Las guías de la Asociación Americana de Colposcopia y Patología Cervical (ASCCP) proveen nuevos algoritmos, que incluyen pruebas de detección del HPV, para el manejo de la citología anormal y las entidades precursoras del cáncer cervical.

Los cambios morfológicos anormales descritos por el sistema Bethesda comprenden: células escamosas atípicas, células glandulares atípicas, lesiones intraepiteliales escamosas de grados bajo y alto (LSIL y HSIL), carcinoma escamoso y adenocarcinoma. La mayoría de los estudios acerca del uso clínico de las pruebas para detección de virus del papiloma humano (HPV) en mujeres con citología cervical anormal se han concentrado en la utilidad de la prueba en los casos con presencia de "células escamosas atípicas de significación incierta" (ASCUS) y LSIL. Sin embargo, las nuevas guías de la ASCCP asignan a estas pruebas un significativo papel tanto en los casos con citología dudosa como en aquellos con ASCUS HPV positivos o con LSIL, que no presentan neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 2 o patología mayor en la colposcopia inicial. No se recomienda el uso de las pruebas para HPV para la selección de mujeres con LSIL o células glandulares atípicas (AGC).

Tópicos vinculados con interpretaciones equívocas o citologías de bajo grado

La detección de lesiones citológicas cervicales de bajo grado (ASCUS, AGC y LSIL) insume grandes recursos anualmente. Estos extendidos a menudo poseen muy pocas células anormales y son difíciles de interpretar. Las falsas citologías negativas tienen enormes consecuencias médico-legales, ya que son responsables de hasta el 80% de los litigios de los laboratorios.

La sensibilidad del extendido de Papanicolaou (PAP) para detectar cualquier CIN es de aproximadamente 50%, aunque es mayor en los casos de alto grado, y es muy variable entre estudios. En contraste, la sensibilidad de las pruebas para HPV es consistentemente alta de un estudio a otro, ya que la prueba elimina la subjetividad y la variabilidad de experiencia de los citólogos. Mientras que el PAP sólo puede determinar si existen células anormales, las pruebas para HPV tienen valor predictivo de futuras lesiones.

Uso de las pruebas para HPV en el manejo de mujeres con ASCUS

Los PAP clasificados como "limítrofes" o ASCUS suelen ser ambiguos, y reclasificados a un grado de riesgo menor o mayor en una posterior revisión (normal o LSIL). La probabilidad de errores de clasificación aumenta con la edad de la mujer, posiblemente debido al hipoestrogenismo y al envejecimiento del epitelio cervical. El aumento de los errores de clasificación con la edad hace que menos PAP equívocos o de bajo grado sean confirmados por la colposcopia en mujeres de edad avanzada.

Dada la asociación del cáncer cervical con ciertos tipos de HPV de alto riesgo, sería conveniente en los casos de PAP equívoco efectuar pruebas para HPV con el fin de detectar las pacientes de alto riesgo. En efecto, las mujeres con citologías normales, negativas para HPV, se encuentran en riesgo extremadamente bajo para desarrollar CIN 3 o mayor, mientras que las mujeres con prueba positiva para HPV de alto riesgo se encuentran en mucho mayor peligro, lo que justifica su derivación para evaluación colposcópica. La objetividad de las pruebas para HPV sirve para esclarecer el significado de un Papanicolaou equívoco.

Estudios recientes utilizando el método de "captura híbrida 2" (CH2) han hallado que el método tiene una sensibilidad de 90% a 96% para CIN de alto grado (2 y 3), en comparación con el 75% para el PAP convencional, y 85% para el PAP obtenido en medio líquido. El estudio ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS) señaló que la repetición del PAP ante una citología dudosa nunca logra el mismo nivel de detección de CIN 3+ que la prueba para HPV, independientemente de la edad de la paciente. Dada la seguridad que brinda una sola prueba negativa para HPV, las guías de la ASCCP recomiendan repetir el PAP en los casos de ASCUS negativos para HPV a los 12 meses.

Pautas de la ASCCP para el manejo de ASCUS

Las guías de la ASCCP para el manejo de mujeres con ASCUS establecen que tanto la repetición del PAP, la realización de una colposcopia o una prueba para HPV para evaluar genotipos de alto riesgo son conductas aceptables en estos casos. Sin embargo, cuando la muestra inicial de PAP fue obtenida en medio líquido, efectuándose una recolección conjunta para realizar la prueba de HPV, la ASCCP prefiere la prueba "refleja" para ADN viral. La prueba refleja para ADN de HPV en los casos de ASCUS provenientes de PAP en medio líquido presenta una ventaja, dado que la prueba puede ser efectuada sobre el líquido remanente de la toma citológica, eliminando la necesidad de retorno de la paciente. Sólo las muestras recolectadas de mujeres con informe de ASCUS serían enviadas al laboratorio para su evaluación, y todas las restantes (aproximadamente 95%) podrían ser descartadas.

Las guías de la ASCCP recomiendan efectuar sólo las pruebas para evaluación de genotipos de HPV de alto riesgo, y que éstas sean del tipo molecular. Hasta ahora, la única prueba molecular aprobada para evaluar ADN de HPV es la CH2. Los genotipos de HPV de alto riesgo son los únicos hallados en cánceres cervicales y en los verdaderos CIN de alto grado (2 y 3). Dado que la citología cervical es una prueba de rastreo para neoplasias cervicales, no para enfermedades de transmisión sexual, la evaluación de genotipos de HPV de bajo riesgo aumentaría el costo sanitario. Toda mujer positiva para genotipos de HPV de alto riesgo debería ser derivada para evaluación colposcópica. Las mujeres con ASCUS negativas para HPV de alto riesgo pueden ser seguidas con nuevo PAP en 12 meses.

Si se elige el PAP convencional o en medio líquido como método de seguimiento de ASCUS, dicha prueba debería ser repetida cada 4 a 6 meses hasta lograr 2 extendidos negativos consecutivos para CIN o neoplasia. Luego de dos PAP reiteradamente negativos, la mujer puede volver a su rastreo de rutina.

La opción de controlar mujeres con ASCUS mediante colposcopia inmediata es aceptable; si ésta resultase negativa, la paciente podrá continuar con control por PAP cada 12 meses. Sin embargo, más del 22% de las lesiones compatibles con CIN 2/3 detectadas durante dos años de seguimiento en el estudio ALTS no habían sido identificadas en la colposcopia inicial. Así, las mujeres con negatividad colposcópica para CIN de alto grado deberían ser reevaluadas a los 12 meses.

Manejo de ASCUS en circunstancias especiales

Existen tres opciones terapéuticas aceptables para la ASCCP respecto de ASCUS en mujeres embarazadas o posmenopáusicas: colposcopia inmediata, repetición del Papanicolaou y prueba para ADN de HPV. El ASCUS HPV negativo es común en mujeres mayores de 30 años, y no se asocia con CIN 2+; estos cambios epiteliales se deben probablemente al hipoestrogenismo y el envejecimiento. En el estudio ALTS, sólo 31% de las mujeres con ASCUS mayores de 29 años tuvieron pruebas positivas para HPV, en contraste con el 65% a 70% de las mujeres con ASCUS menores de 29 años. Así, para las mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas, o las tratadas con medroxiprogesterona con evidencias de atrofia epitelial vaginal, una opción terapéutica sería proveerles estrógenos intravaginales, efectuando otro PAP una semana después. Si el nuevo PAP informa ASCUS o lesión mayor se efectuará colposcopia; si aquel fuese normal, se repetirá la citología en 4 a 6 meses. Cuando éste último sea nuevamente normal la paciente podrá retornar al rastreo citológico rutinario.

La detección de ASCUS, HPV y CIN es 2 a 3 veces más frecuente en mujeres HIV positivas; además, la mayoría de los ASCUS en estas mujeres son HPV positivos, y tienen mayor riesgo de padecer CIN 2+. Por ello, debería efectuarse colposcopia a toda mujer inmunosuprimida con ASCUS; esta recomendación incluye todas las mujeres HIV positivas, independientemente del recuento de CD4, la carga viral o la terapia antirretroviral. El estudio multicéntrico Women's Interagency HIV Study, enroló 1639 mujeres HIV positivas y 452 HIV negativas, las cuales fueron sometidas a la prueba para HPV y PAP y carga viral para HIV al inicio del estudio y cada 6 meses durante 5 años. Se hallaron uno o más PAP anormales en 73% de las mujeres HIV positivas, y en 42% de las HIV negativas. Se informó HSIL en el 6% de las pacientes del grupo HIV positivo, y en menos del 1% de las HIV negativas. La incidencia de ASCUS fue 26 por 100 persona-años para las mujeres HIV positivas y 11 por 100 persona-años para las HIV negativas, y la de LSIL fue 8.9 por 100 persona-años en el grupo de positivas, en contraste con 2.0 en el de negativas.

Células escamosas atípicas de alto grado (ASCH)

A diferencia de las pacientes con ASCUS, todas las pacientes con ASCH requieren derivación para colposcopia, ya que la prevalencia de CIN 2/3 es de 24% a 94% en ellas. Si no se identifica lesión colposcópica, deberá revisarse la citología, la colposcopia y eventualmente la histología. Si la biopsia es negativa, podrá efectuarse seguimiento citológico a los 6 y 12 meses o prueba para HPV a los 12 meses. ASCH no es sinónimo de HSIL, ésta última lesión requiere procedimientos excisionales, en tanto que la primera sólo necesita revisión.

Uso de la prueba para HPV en el manejo de mujeres con citología para LSIL

Esta prueba es útil en los casos de ASCUS pues permite identificar casos mal clasificados (falsos positivos). Sin embargo, los casos de LSIL obedecen generalmente a HPV, y raramente son mal clasificados en mujeres menores de 30 años, por lo que la prueba para HPV agrega costos innecesarios.

El manejo del LSIL requiere PAP y colposcopias repetidos a intervalos específicos. La colposcopia identifica rápidamente las mujeres con CIN 2/3 o cáncer, y provee una oportunidad para que el CIN 1 transitorio regrese espontáneamente. Sin embargo, muchas mujeres se pierden durante el seguimiento.

Las pautas de la ASCCP recomiendan que las mujeres con citología LSIL sean evaluadas colposcópicamente.

El LSIL en circunstancias especiales

Se producen más errores de clasificación de LSIL en mujeres mayores de 35 años, en las cuales se detecta sólo 30% a 50% de positividad para HPV. Una opción de manejo aceptable para mujeres posmenopáusicas con LSIL es el seguimiento sin colposcopia inicial, repitiendo la citología a los 6 y 12 meses y evaluación de HPV a los 12 meses.

Si la paciente posmenopáusica posee epitelio vaginal atrófico y no tiene contraindicaciones para tratamiento estrogénico, se podría beneficiar con la administración intravaginal de estrógenos, repitiendo la citología una semana después. Si esta última es negativa, deberían repetirse los PAP a los 4 y 6 meses que, en caso de ser nuevamente negativos, permitirán a la mujer continuar con su rastreo rutinario. En caso de que algún PAP reiterado informe ASC o de mayor grado, deberá efectuarse colposcopia. En el caso de que se realice prueba para HPV a los 12 meses y ésta sea positiva, debería efectuarse colposcopia, mientras que las HPV negativas podrán continuar con evaluación citológica a los 12 meses.

Las adolescentes muestran altas tasas de LSIL y de positividad para HPV. En la mayoría de las adolescentes, tanto la infección por HPV como la citología LSIL son fenómenos transitorios, y es virtualmente inexistente el cáncer cervical. Así, en adolescentes seleccionadas, el seguimiento podría realizarse sin colposcopia inicial, repitiendo la citología a los 6 y 12 meses, y efectuar colposcopia cuando se informe ASC o de mayor grado; otra opción sería efectuar una prueba para HPV a los 12 meses.

Uso de la prueba para HPV en el manejo de mujeres con AGC

No se ha publicado mucho en la literatura acerca de las pruebas para HPV en el manejo del AGC. Sin embargo, un estudio que evaluó 137 mujeres con células glandulares atípicas de origen indeterminado (AGUS) señaló que el 100% de los adenocarcinomas in situ y el 92% de los CIN 2 y 3 fueron detectados mediante captura híbrida 2, en comparación con el 67% de las mismas lesiones detectadas por citología repetida. En ese estudio, la detección global de lesiones escamosas de alto grado y adenocarcinomas in situ combinados fue 94%, con un valor predictivo positivo de 41%, versus 62% y 23%, respectivamente, para las citologías reiteradas. La ASCCP recomienda, en mujeres mayores de 35 años, obtener una muestra endometrial (además de la endocervical), y efectuar colposcopia. Las pruebas para HPV podrían ser útiles en casos de mujeres con AGC cuando la colposcopia y las tomas endocervicales no muestren enfermedad de alto grado, para decidir si la paciente requiere o no mayor vigilancia.

Ref : INET, SAMET, INFECTO, GINECO