GINECOLOGIA

 

 

TITULO : Eficacia y Tolerabilidad del Tratamiento de la Endometriosis con Dienogest

AUTOR : McCormack P

TITULO ORIGINAL : Dienogest: A Review of Its Use in the Treatment of Endometriosis

CITA : Drugs 70(16):2073-2088, 2010

MICRO : La administración de 2 mg diarios de dienogest por vía oral constituye una opción terapéutica eficaz y bien tolerada para el tratamiento a largo plazo de la endometriosis.

 

Introducción

La endometriosis se caracteriza por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, lo que induce reacción inflamatoria crónica. La prevalencia de la enfermedad se estima en 1 de cada 4 mujeres en edad reproductiva. Si bien se ignora su etiología, se presume que el tejido endometrial ingresa a la cavidad abdominal como consecuencia de menstruación retrógrada. Los implantes de endometrio se describen en los órganos pélvicos y el peritoneo, con la posibilidad de formación en quistes ováricos (endometriomas) y de fibrosis extensa. Los síntomas de la endometriosis incluyen dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia y alteraciones de la fertilidad.

En las normativas actuales, no se recomienda una terapia específica; entre las opciones para el enfoque de la enfermedad se mencionan los analgésicos, la terapia hormonal y la laparoscopia. En este sentido, se menciona que el dienogest es un derivado sintético de la 19-nortestosterona, que inhibe selectivamente los receptores de progesterona. A diferencia de otros 19-norprogestágenos, el dienogest incluye un grupo cianometilo en la posición 14-alfa en reemplazo del grupo etilo. De este modo, este fármaco combina las propiedades de los 19-norprogestágenos con las de los derivados de la 14-alfa-hidroxiprogesterona. El dienogest se encuentra aprobado en la Unión Europea, Japón y Australia para la terapia de la endometriosis. En esta revisión, se presentan las propiedades farmacológicas de este fármaco, en relación con su eficacia y tolerabilidad en mujeres adultas con endometriosis.

 

Farmacodinamia

El dienogest es un progestágeno con una afinidad moderada por los receptores de progesterona en modelos in vitro. Además de su acción antagonista sobre los receptores androgénicos, este anticonceptivo se caracteriza por su elevada selectividad por los receptores de progesterona, sin efectos sobre los receptores para glucocorticoides, mineralocorticoides o estrógenos. El dienogest presenta acentuado efecto progestágeno in vivo, con moderada acción antigonadotrófica. En dosis superiores a los 2 mg diarios, este producto inhibe por completo la ovulación en mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales.

Se postula que el dienogest ejerce sus efectos en mujeres con endometriosis al desencadenar un ambiente de baja acción estrogénica y alta actividad progestacional, con transformación inicial del tejido endometrial ectópico en decidua y posterior atrofia de las lesiones durante la terapia continua. Se ha demostrado un efecto antiproliferativo del dienogest en modelos in vitro e in vivo. Asimismo, se describió una acción de normalización de la actividad y del recuento peritoneal de los linfocitos natural killer, así como de la síntesis de interleuquina 1-beta en los macrófagos del peritoneo. Un potencial mecanismo adicional estaría representado por la inhibición de la angiogénesis, de acuerdo con los resultados de experiencias con roedores. Se destaca la ausencia de efectos vinculados con el dienogest sobre la densidad mineral ósea. Además, en estudios de 24 semanas de duración con voluntarias sanas, se reconocieron solo efectos mínimos sobre la función hepática y el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono, por lo cual el dienogest parece una opción adecuada para el uso prolongado.

 

Farmacocinética

El dienogest se absorbe casi por completo después de la administración por vía oral de una tableta de 2 mg, con una biodisponibilidad del 91%, que no parece modificarse con la ingesta de alimentos. La concentración máxima es de 47 ng/ml y se alcanza 1.5 h después de la administración. El área bajo la curva (ABC) luego de una dosis única de 2 mg se estima en 535 ng.h/ml, mientras que el estado de equilibrio se verifica a los 4 días, con un factor de acumulación de 1.25.

Alrededor del 90% del dienogest plasmático se une con la albúmina, con un volumen aparente de distribución de 40 litros. No se describen interacciones con la globulina transportadora de esteroides sexuales o con la transcortina. Se metaboliza principalmente por la actividad de la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, con rápida depuración plasmática de los metabolitos inactivos. La vida media de eliminación plasmática se estima de 9 a 10 horas, y la principal vía de excreción es la urinaria. Se desconoce la farmacocinética del dienogest en mujeres con insuficiencia renal o hepática, así como la posibilidad de su excreción en la leche materna.

También, la coadministración de rifampicina (inductor de la isoenzima CYP3A4) se asocia con disminución de la concentración plasmática y el ABC del dienogest, mientras que la exposición a este progestágeno se incrementa ante el uso concomitante de inhibidores de la CYP3A4, como el ketoconazol o la eritromicina. Se postula que la utilización de otros fármacos con capacidad para inducir o inhibir esta isoenzima puede vincularse con cambios similares en la exposición al dienogest.

 

Efectos terapéuticos

La actividad del dienogest administrado por vía oral en el tratamiento de la endometriosis se ha evaluado en estudios aleatorizados de dosificación o controlados, así como en ensayos no comparativos a largo plazo. Los criterios principales de valoración de los estudios han consistido en el cambio en el estadio de la endometriosis de acuerdo con la clasificación de la American Society for Reproductive Medicine y las variaciones en el dolor pélvico asociado con la endometriosis (DPAE) o bien los cambios en la eficacia global en un sistema de puntuación de signos y síntomas de la enfermedad. Entre los criterios secundarios, se mencionan los puntajes en las escalas validadas de Biberoglu y Behrman (BYB), Clinical Global Impression (CGI) y Short Form 36.

En función de los resultados de los estudios de validación de dosis, se definió a la dosis de 2 mg diarios como la indicación adecuada para la terapia de la endometriosis tanto en Europa como en Japón, ya sea en una única toma diaria o en 2 dosis al día, en ese orden. Asimismo, la mayor eficacia del dienogest en comparación con el placebo se demostró en un estudio controlado y aleatorizado de 12 semanas de duración, en el que participaron 198 mujeres con diagnóstico de endometriosis por laparoscopia. En ese ensayo, se comprobó una reducción significativa del DPAE, reconocido por medio de una escala visual analógica y de la disminución del requerimiento de analgésicos. Además, la proporción de pacientes con mejoría acentuada en la escala CGI fue mayor en la cohorte de tratamiento.

Igualmente, se verificó la no inferioridad de la terapia por vía oral con dienogest durante 24 semanas en comparación con la aplicación intramuscular mensual de leuprorelina, así como la similitud en relación con los efectos del tratamiento con otros agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), como la buserelina y la triptorelina. Se destaca, también, que la terapia de la endometriosis con dienogest parece asociarse con la disminución del costo total del tratamiento en comparación con el uso de estos productos.

 

Tolerabilidad

La administración de dienogest, como sucede con otros progestágenos, se relaciona con la regresión del endometrio ante el uso crónico, con la aparición de patrones anormales de sangrado menstrual en la mayoría de las pacientes. De todos modos, en un análisis combinado de los datos de los estudios clínicos en fase III, se describió una aparente reducción de la incidencia de hemorragia prolongada o frecuente, con una mayor proporción de casos de amenorrea. Solo el 0.4% de las participantes había interrumpido el tratamiento con dienogest como consecuencia de las alteraciones en el patrón de sangrado menstrual. Del mismo modo, se señala que fue bien tolerado en los ensayos clínicos, sin notificación de fallecimientos. Mientras que la terapia con agonistas de la GnRH se ha vinculado con efectos adversos por déficit de estrógenos y con reducción de la masa ósea, estas acciones deletéreas no se observaron con el uso de dienogest. Asimismo, no se relaciona con efectos androgénicos significativos como el aumento ponderal, el acné, la alopecia o el hirsutismo.

La tolerabilidad a largo plazo descrita en un ensayo de 52 semanas de duración fue similar a la informada en los estudios de 12 a 24 semanas de tratamiento. La cefalea, la rinofaringitis y las molestias mamarias ocurrieron en más del 5% de las mujeres, pero solo la depresión se consideró como un probable efecto adverso grave vinculado con la terapia. Se destaca que en un protocolo de utilización de dosis elevadas (20 mg diarios durante 24 semanas en 21 mujeres con endometriosis) no se reconocieron efectos significativos sobre la hemostasia, el metabolismo, los electrolitos y la función adrenal, tiroidea, hepática o los parámetros hematológicos.

 

Dosis y administración

La dosis recomendada para la administración de dienogest por vía oral es de 2 mg diarios (1 vez al día en la Unión Europea y Australia, y en 2 tomas diarias en Japón), con alimentos o sin estos. El tratamiento puede continuar a pesar de la aparición de metrorragia. Si bien el dienogest induce anovulación, no se ha determinado la eficacia anticonceptiva de esta dosis, por lo cual se recomienda el uso de métodos no hormonales de anticoncepción durante la terapia. Las contraindicaciones del tratamiento incluyen la enfermedad tromboembólica en actividad, la enfermedad cardiovascular, la diabetes con compromiso cardíaco, el antecedente de enfermedad o tumores hepáticos, la metrorragia sin diagnóstico y las neoplasias dependientes de hormonas.

 

Conclusiones

La administración de dienogest por vía oral resulta significativamente más eficaz que el placebo en reducir la inflamación pélvica asociada con la endometriosis. Esta opción terapéutica no es inferior al tratamiento con leuprorelina y no resulta significativamente diferente a la administración de buserelina y triptorelina, aunque el dienogest se correlaciona con menos efectos antiestrogénicos y no provoca alteraciones de la masa ósea. Si bien el dienogest se vincula con alta incidencia de metrorragia, este efecto adverso es bien tolerado por las pacientes. La eficacia y tolerabilidad de este fármaco se mantienen a largo plazo. En consecuencia, el autor concluye señalando que la administración de 2 mg diarios de dienogest por vía oral constituye una opción terapéutica eficaz y bien tolerada para el tratamiento a largo plazo de la endometriosis.

 

Ref: GINECO, DIENOPIL.