GINECOLOGIA

 

TITULO: Las Prostaglandinas Tendrían una Participación Central en la Regulación del Ciclo Menstrual Humano

AUTOR: Botella Llusiá J

TITULO ORIGINAL: Nuevos Factores Endocrinos en la Regulación del Ciclo Humano

CITA: Acta Ginecológica 65(2):31-40, 2008

MICRO: El ovario es una glándula endocrina múltiple y compleja, al igual que la hipófisis. Además del estradiol y de la progesterona, el ovario produce testosterona, androstenediona, relastina, activina, inhibina y prorrenina. Todas estas sustancias y diversas prostaglandinas participan directamente o en forma indirecta en la regulación del ciclo menstrual.

 

 

Introducción

Desde el final de la década de 1930 se conoce sobre la regulación endocrina que ejercen las hormonas ováricas y de la hipófisis. Desde entonces, se supo mucho más acerca de la química y de la fisiología de los esteroides sexuales y de las gonadotrofinas. Asimismo, se descubrieron las hormonas liberadas por el hipotálamo.

En los últimos años se comprendió mejor el mecanismo de la ovulación y la participación de diversas sustancias que tienen un papel muy importante en este sentido: las prostaglandinas, la inhibina y la activina.

Eje hipotálamo-hipófisis-ovario

Los primeros estudios permitieron comprender que la regulación del ciclo menstrual depende del hipotálamo y de la hipófisis. El factor "liberador" de la hormona luteinizante (LH) es un decapéptido secretado por el hipotálamo. Aunque inicialmente se asumía que el mismo factor liberador actuaba sobre la LH y la hormona folículo estimulante (FSH), este concepto era muy difícil de sustentar en virtud de las funciones completamente diferentes de estas dos hormonas.

La FSH, recuerda el autor, determina el crecimiento de los folículos; la hormona estimula la formación de aromatasa en los folículos en crecimiento. La aromatasa transforma la testosterona en estradiol y participa en la elevación brusca de este esteroide en los dos últimos días de la fase folicular del ciclo. El pico de estradiol (E2) estimula, por retroalimentación positiva, al hipotálamo e influye en el pico de LH. En otras palabras, la FSH induce indirectamente la ovulación.

Factores que influyen en la liberación de FSH

En 1976, dos grupos de investigadores aislaron una sustancia producida por las células de Sertoli de los testículos que inhibe la liberación de FSH por la hipófisis. Luego se conocieron las características de esta sustancia, denominada "inhibina", y se reconocieron diversos trastornos fisiopatológicos en los cuales está involucrada.

En 1985 se estableció la secuencia química de la inhibina; la hormona es una proteína de 364 aminoácidos, integrada por dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Existen dos tipos de inhibinas, la A y la B, diferentes en la subunidad beta (beta-A: inhibina A y beta-B, inhibina B).

Poco después se descubrió que las células de la granulosa de la rata también producían inhibina y se confirmó la secreción de esta hormona por los folículos ováricos humanos.

Los estudios en animales revelaron que la inhibina impedía la acción de la FSH sobre la maduración de los folículos; también suprimía la implantación. Por lo tanto, la inhibina actúa como un factor regulador de la FSH; es liberada por el ovario y ejerce indirectamente un control sobre la maduración folicular.

En 1986 dos grupos de investigadores identificaron simultáneamente una sustancia producida por los folículos que ejerce una acción antagónica sobre la inhibina: estimula la liberación de la FSH y por ello se la denomina activina. Aparentemente, es producida por los testículos y por los ovarios. Llamativamente, la activina está formada por las dos subunidades beta de la inhibina, de manera que existen 3 subtipos diferentes (activina AA, activina BB y activina AB). Aunque todavía no se conocen con precisión las funciones de estas hormonas, la interacción de la activina y de la inhibina determina el crecimiento folicular e indirectamente la ovulación.

Papel de las prostaglandinas en la regulación del ciclo

Las prostaglandinas ejercen efectos importantes en el tracto genial, en las trompas, en el miometrio y en el cuello uterino. En este artículo, sin embargo, el autor sólo comenta las funciones de las prostaglandinas sobre los ovarios.

Acción sobre el folículo ovárico

La prostaglandina (PG) F-2a aumenta el riesgo vascular del ovario ya que induce vasoconstricción; por el contrario, la PGE-2 ocasiona vasodilatación. Se sabe que el crecimiento del folículo se acompaña de vasodilatación, mientras que la ovulación ocurre después de una fuerte vasoconstricción. La LH aumenta la concentración de la PGF-2a en el folículo; su concentración en el líquido folicular llega a ser muy elevada. En las ratas y conejas, la indometacina, un fuerte inhibidor de la producción de PGF-2a, inhibe la ovulación. Los estudios en animales demostraron que las células de la granulosa forman los dos tipos de PG; de hecho, la supresión de la ovulación inducida por la indometacina puede recuperarse en presencia de PGF-2a. La indometacina evita la ovulación pero no impide la maduración folicular.

Mecanismo de la ovulación

La información en conjunto sugiere que el equilibrio entre la PGE-2 y la PGF-2a participa en el mecanismo de la ovulación. La LH induciría la formación de PG en el folículo. En otras palabras, las PG son mediadoras de la acción ovulatoria de la LH. Diversos estudios han demostrado que la LH se acompaña de un incremento de la producción de las dos PG en el folículo; la indometacina suprime la ovulación, mientras que la inyección intrafolicular de PG se asocia con la ruptura del folículo.

Acción de la PGD-2 sobre la liberación de la LH

En 1978 se descubrió que la PGD-2 ejerce una acción vasodilatadora y diurética sobre el riñón. Algunos años después se comprobó que la PGD-2 estimula la liberación de LH, por un mecanismo independiente del factor liberador LHRH. Numerosos trabajos al respecto parecen indicar que existen dos factores liberadores de LH: el decapéptido que actúa por pulsos y la PGD-2 que ejercería un papel constante.

Acción de las PG sobre la esteroidogénesis

Las PG participan en la acción del AMP cíclico, un segundo mensajero. Por lo tanto, estarían involucradas en la acción de la LH sobre la célula granulosa y en la síntesis de la progesterona. Es posible que también participe en la acción de la FSH sobre las células de la pared folicular y en la aromatización y formación del E2.  

El cuerpo lúteo de los seres humanos tiene receptores para la PGF-2a. En las monas, la inyección de la HCG induce luteinización y aumento de la síntesis de PG en el cuerpo lúteo. En las ratas, la formación de E2 y de progesterona en el ovario aumenta en presencia de PGE-2. En el cuerpo amarillo humano, la PGE-2 incrementa la síntesis de progesterona, mientras que la PGF-2a la inhibe.

Luteólisis

Los hallazgos en conjunto sugieren que la PGF-2a es un antagonista de la formación del cuerpo amarillo y de la progesterona. Por este motivo se asume que dicha PG ejerce una acción luteolítica, al menos en algunas especies animales (el efecto en los seres humanos todavía no se conoce con precisión). De hecho, en estos últimos, la PGF-2a no parece alcanzar una concentración suficiente en la arteria ovárica como para ejercer un efecto luteolítico. En cambio, la inyección en mujeres de 25 mg de PGF-2a por vía intravenosa en la segunda mitad del ciclo se asocia con una reducción importante de la progesterona en plasma. No obstante, la PG es rápidamente destruida en los pulmones y, por ende, es cuestionable que en condiciones fisiológicas ejerza un efecto sustancial.

La administración de PGF-2a por vía intravenosa lenta se acompaña de un acortamiento del ciclo. Los estudios en ovejas revelaron que la PGF-2a actúa sin entrar en la circulación general, por una vía venosa a "contracorriente". Un estudio en el cual se valoraron simultáneamente los niveles séricos y urinarios de la progesterona y de la PGF-2a reveló una relación inversa entre ambas: el aumento del catabolito principal de la PFG-2a se asocia con una disminución de la progesterona y a la inversa. Por su parte, la PGF-2a ejerce cambios sobre la membrana de la célula granuloso-luteínica; existen receptores para dicha PG en las células del cuerpo lúteo de los seres humanos y de diversas especies animales. Las mujeres tratadas con PGF-2a presentan un adelanto de la menstruación y una disminución de la concentración plasmática de progesterona. En los cultivos de las células de la granulosa, la LH y la PGF-2a ejercen acciones antagónicas: la LH estimula la esteroidogénesis mientras que la PGF-2a la suprime. Es probable que la PG producida en el útero llegue por vía venosa local hasta el ovario; el resultado final sería la menstruación.

Origen de la PGF-2a en el ciclo menstrual

El endometrio se comporta como una glándula de secreción interna. En los animales histerectomizados no hay luteólisis. En 1967 se comprobó la formación de PG en el tejido endometrial, fundamentalmente en la fase premenstrual. Dos hormonas esteroides, el E2 y la progesterona serían cruciales en este sentido. Los anticonceptivos orales reducen la concentración de PG en el endometrio. En la decidua de los primeros meses de la gestación hay una menor producción de PGF-2a. La prolactina estimula la transformación del ácido araquidónico y la formación de PG. La indometacina inhibe la producción de PG en la decidua; este efecto tal vez explique la acción antiluteolítica del fármaco. Los estudios más recientes sugieren que la PGF-2a se forma en las células del estroma y no en las del epitelio.

Un trabajo reveló que el endometrio proliferativo normal forma menos PGF-2a, probablemente por el efecto de la progesterona. Otras investigaciones consideran que la hormona del cuerpo amarillo estimula la síntesis de la PGF-2a; por el contrario, un grupo de investigadores sugirió que en la síntesis de la PGF-2a en el endometrio participan el E2 y la progesterona.

Regulación del ciclo ovárico por la PGF-2a

La concentración de la PGF-2a aumenta en la medida que progresa la fase de secreción. El pasaje de la PG por vía intravenosa al ovario se asocia con la luteólisis. Por ende, en la regulación del ciclo ovárico participan un mecanismo hipofisario y un mecanismo local, desde el endometrio. Esta regulación invertida (de abajo hacia arriba) depende esencialmente de la PGF-2a producida en el endometrio y de su relación recíproca con el E2 y con la progesterona. Por último, el sistema de la activina y de la inhibina también participa en la secreción cíclica de la FSH.

Clásicamente se consideraba que la descarga de la LHRH en el hipotálamo era el evento inicial; sin embargo, los resultados de los estudios más recientes indican que el primer evento es la formación de la activina en el ovario; ésta induce la secreción de FSH que, a través de la aromatasa, aumenta los niveles de estradiol. El estradiol, por su parte, estimula al hipotálamo; la secreción de LHRH explica el pico de LH y la ovulación. Luego se forma el cuerpo lúteo, un fenómeno que depende de la presencia de PGF-2a producida en el endometrio. Dicha PG, al inducir la luteólisis, determina la finalización de la vida del cuerpo lúteo y, en consecuencia, la menstruación.

La prorrenina y el ciclo

La prorrenina es una proteína que se origina en el riñón y que determina la formación de angiotensina I, angiotensina II y aldosterona. Un estudio reciente reveló que la prorrenina también se encuentra en el folículo ovárico. Aunque por el momento se desconoce su función, es probable que los cambios en la regulación de la presión arterial en relación con la función ovárica y el ciclo menstrual estén asociados con esta hormona.

Las hormonas del ovario

Los hallazgos en conjunto demuestran que el ovario es una glándula endocrina múltiple y compleja, al igual que la hipófisis. Además del estradiol y de la progesterona, el ovario produce testosterona, androstenediona, relastina, activina, inhibina y prorrenina. Todas estas sustancias participan directamente o en forma indirecta en la regulación del ciclo menstrual por mecanismos que todavía no se comprenden por completo. No obstante, concluye el experto, en los estudios futuros deberán ser tenidas en cuenta cuando se analizan los trastornos funcionales de las mujeres.

 

Ref: GINECO