GINECOLOGIA

 

TITULO: Informan Resultados Alentadores con Inhibidores de la Aromatasa en la Inducción de la Ovulación

AUTOR: Mitwally MF y Casper RF

TITULO ORIGINAL: Potential of Aromatase Inhibitors for Ovulation and Superovulation Induction in Infertile Women

CITA: Drugs 66(17):2149-2160, 2006

MICRO: El uso de letrozol y anastrozol, 2 agentes inhibidores de la aromatasa, solos o asociados con gonadotrofinas, demostró resultados alentadores en la inducción de la ovulación y la reproducción asistida, sin los efectos adversos propios del clomifeno.

 

 

En el tratamiento de la esterilidad femenina, el único agente aprobado para la estimulación ovárica por vía oral es el citrato de clomifeno (CC), pero los inhibidores de la aromatasa (IA) se presentan como una alternativa promisoria. En la presente revisión se exponen las hipótesis científicas y la información disponible acerca del potencial de los IA en la infertilidad, al mismo tiempo que se mencionan las normas que los autores consideran más recomendables en estos casos.

Hipótesis científicas que avalan el uso de IA en la inducción de la ovulación

Los IA y la enzima aromatasa

El paso que limita la síntesis de estrógenos está mediado por la enzima aromatasa, que cataliza la conversión de andrógenos en estrógenos, y se encuentra ampliamente distribuida en ovarios, cerebro, tejido adiposo, hígado, músculos, tejido mamario y tejido correspondiente a tumores malignos de la mama. Dado que la producción de estrógenos es un paso terminal, la aromatasa es un buen objetivo para la inhibición selectiva. La tercera generación de IA fue aprobada para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, ya que suprime la síntesis estrogénica.

En la actualidad se dispone de 2 IA no esteroides: anastrozol y letrozol, además de 1 esteroide, el exemestano. Los primeros bloquean la enzima en forma competitiva y reversible, con descenso de los niveles de estrógenos en 97% a 99% luego de recibir 1 a 5 mg/día de letrozol o anastrozol, por debajo de los niveles de detección. La absorción por vía oral es completa y el promedio de vida media es de 45 horas (30 a 60 horas). La eliminación se produce principalmente por metabolización hepática. Los principales efectos adversos abarcan molestias gastrointestinales leves, que no suelen provocar el abandono de la medicación. El exemestano inactiva la aromatasa por inhibición irreversible o "suicida", lo que prolonga sus efectos, pese a que su vida media es de 9 horas.

Mecanismos de acción de los IA en la inducción de la ovulación

Mecanismo central. La administración de IA al inicio del ciclo menstrual impide la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la hipófisis, con liberación de la producción de gonadotrofinas que estimulan el crecimiento de los folículos ováricos; también, se incrementan las activinas a nivel central y la síntesis de hormona foliculoestimulante (FSH [follicle-stimulating hormone]), por acción directa sobre el gonadotropo.

La corta vida media de los IA, en relación con el CC, hace que no produzcan depleción de receptores y se mantengan intactos los mecanismos de regulación; así, por el crecimiento del folículo dominante se incrementa el nivel de estrógenos, lo que pone en marcha la retroalimentación negativa normal, con supresión de la FSH y atresia de los folículos de menor crecimiento. Como consecuencia, la mayor parte de los ciclos inducidos con IA resultan en monoovulación.

Mecanismo periférico. En apariencia, los IA actúan por aumento de la sensibilidad folicular a la estimulación con FSH, atribuida a la acumulación transitoria de andrógenos intraováricos por el bloqueo de la aromatasa. Los andrógenos estimulan el crecimiento folicular temprano, la expresión de los receptores de FSH y el factor de crecimiento símil insulina-I, que actúa en forma sinérgica con la FSH en la génesis folicular.

Beneficios potenciales de la utilización conjunta de IA y FSH en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada con reproducción asistida

La combinación de IA y FSH fue utilizada en la hiperestimulación ovárica controlada, con el objeto de reducir los requerimientos de gonadotrofinas y mejorar la respuesta en mujeres que no responden al tratamiento, sin aumento excesivo de estrógenos.

Información disponible sobre la eficacia obtenida con los IA en el tratamiento de la infertilidad femenina

Inducción e incremento de la ovulación luego del fracaso con clomifeno

Se efectuó un ensayo que evaluó mujeres que no respondieron al tratamiento con CC, que iban a ser asignadas a un esquema de gonadotrofinas inyectables, de mayores riesgos y costos. Se administró letrozol (2.5 mg diarios por 5 días, desde el día 3 al 7 del ciclo), que logró la ovulación en el 75% de las pacientes anovuladoras, incluso en 3 de las 4 que no respondieron al CC. El promedio de espesor endometrial fue de 0.81 ± 0.14 cm, con 2.3 folículos preovulatorios y se lograron embarazos por coito programado en 25% de los ciclos. En 15 ciclos con CC se obtuvieron 2.5 folículos preovulatorios en promedio, con espesor endometrial ≤ 0.5 cm, sin lograr embarazos.

El CC y los IA fueron comparados en un estudio aleatorizado, en el que se intentó incrementar la ovulación en mujeres con esterilidad sin causa aparente (ESCA), tratadas con 100 mg diarios de CC o 2.5 mg diarios de letrozol, en los días 3 a 7 del ciclo. Los resultados mostraron mayor número de folículos en las mujeres que recibieron CC (2 folículos preovulatorios, 1 con letrozol) y los niveles de estradiol fueron significativamente superiores en este grupo (2 300 y 600 pmol/L, para CC y letrozol, respectivamente). El grosor y el flujo circulatorio del endometrio fueron significativamente menores en el mismo grupo (6.9 mm, índice de pulsatilidad = 3.6) en comparación con las pacientes que recibieron con letrozol (8.6 mm, índice de pulsatilidad = 3.1). Las tasas de embarazo llegaron a 16.7% con IA y a 5.6% con CC (no significativo).

Aunque los IA aparecen como una opción efectiva, en especial ante fracasos reiterados con CC, en las pacientes que no responden a este último por indicación inadecuada o por resistencia a la insulina grave, probablemente en ellas tampoco funcionarán los IA. En este grupo deberán considerarse otras alternativas terapéuticas, como sensibilizadores de la insulina, inyección de gonadotrofinas exógenas o donación de ovocitos, según se trate de casos con resistencia a la insulina, hipogonadismo hipogonadotrófico o insuficiencia ovárica, respectivamente.

IA con gonadotrofinas

Al evaluar la combinación de IA con inyecciones de gonadotrofinas, los resultados mostraron un descenso significativo, de 45% a 55%, en los requerimientos de gonadotrofinas. Estas inyecciones generan la mayor parte de los costos de tratamiento, por lo que, en opinión de los autores, las menores dosis requeridas al asociar un IA permitirán mayor acceso a las tecnologías de reproducción asistida.

Mejora de la respuesta ovárica a la estimulación con FSH en pacientes que no respondieron

Se investigó el uso de IA para mejorar la respuesta a la estimulación ovárica en una cohorte de 12 pacientes con ESCA y mala respuesta a la FSH (menos de 3 folículos > 1.8 cm de diámetro al momento del pico de hormona luteinizante (LH [luteinizing hormone]), o de la administración de gonadotrofina coriónica humana [hCG]). Los resultados demostraron que el agregado de IA actuó favorablemente sobre la respuesta ovárica a la FSH, al mismo tiempo que mejoró la respuesta endometrial.

IA para la inducción de la ovulación en la reproducción asistida

La combinación de IA y gonadotrofinas en la reproducción asistida produjo resultados alentadores, dado que en un estudio piloto efectuado en 38 pacientes que recibieron una dosis pequeña de gonadotrofinas (150 UI, en 2 inyecciones de 75 UI en los días 3 y 8) asociada con IA se obtuvieron respuestas similares a las del protocolo estándar, con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas, tanto en número de ovocitos recobrados como de embriones transferidos y tasas de embarazo.

IA para pacientes sobrevivientes de cáncer de mama que desean tratamientos de fertilidad

La quimioterapia del cáncer de mama puede dañar la reserva folicular y llevar a la insuficiencia ovárica prematura, pero las técnicas de criopreservación permiten conservar ovocitos o embriones y brindan la posibilidad de un embarazo futuro. En un ensayo fueron evaluadas 60 pacientes con cáncer de mama, 29 de las cuales solicitaron fertilización in vitro antes de la quimioterapia, mientras que las 31 restantes que no la pidieron actuaron como grupo control. La estimulación ovárica se efectuó con 60 mg diarios de tamoxifeno, solo o asociado con bajas dosis de gonadotrofinas, o bien con 5 mg diarios de letrozol asociado con FSH, con criopreservación de todos los embriones resultantes. El número de ovocitos maduros recuperados fue significativamente superior en el grupo tratado con letrozol (8.5 ± 1.6) en comparación con las mujeres que recibieron tamoxifeno solo (1.5 ± 0.3 ovocitos, 1.3 ± 0.2 embriones) o asociado con FSH (5.1 ± 1.1), al igual que el número de embriones criopreservados, mientras que los picos de estradiol fueron menores en el grupo de letrozol (380 ± 57 pg/ml y 1 182 ± 271 pg/ml, respectivamente), en forma significativa.

Las tasas de recurrencia del cáncer luego de 2 años fueron similares en las pacientes sometidas a fertilización in vitro y en los controles. En opinión de los autores, ambos regímenes fueron efectivos, pero en pacientes con cáncer de mama sería preferible el uso del letrozol, dado que se asocia con menores niveles de estradiol.

Sugerencias clínicas para la aplicación óptima de IA en el tratamiento de la infertilidad femenina

El cuestionamiento principal se refiere a la seguridad de los IA en el tratamiento de la esterilidad, pero también se discute acerca del esquema óptimo de tratamiento, las indicaciones y contraindicaciones de este grupo de fármacos.

Seguridad clínica de los IA para la inducción de la ovulación

Efectos adversos. En general, los IA son bien tolerados por mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, dado que sus principales efectos adversos incluyen náuseas, vómitos y calambres de miembros inferiores, que rara vez motivan el abandono de la medicación. Por lo tanto, es esperable que en mujeres jóvenes y habitualmente sanas, el uso de IA en un ciclo corto de inducción de la ovulación cause escasos efectos adversos, principalmente sofocos y síntomas de síndrome premenstrual.

Niveles reducidos de estrógenos asociados con el tratamiento con IA. A mitad del ciclo, los IA se relacionan con niveles de estrógenos significativamente inferiores a los observados con CC, de aproximadamente la mitad de estradiol por folículo maduro, mientras que la posible acumulación de andrógenos está limitada por las características de los IA, que son reversibles, de eliminación rápida y se asocian con niveles altos de FSH. Estas características inducen mayor expresión de aromatasa, que incrementa los estrógenos, por lo que los niveles, al momento de la ovulación, son cercanos a los normales.

Evolución de los embarazos logrados luego del tratamiento con IA. La seguridad del anastrozol se ha demostrado en modelos animales, que no revelaron efectos teratogénicos o clastogénicos, pero esta seguridad no ha sido demostrada para el letrozol. Sin embargo, es poco probable la exposición embrionaria a los IA cuando se utilizan para inducir ovulación, dado que tienen corta vida media y se indican unos pocos días al inicio de la fase folicular.

Se compararon los resultados clínicos de gestaciones espontáneas y obtenidas con IA, en un estudio multicéntrico, cuyos resultados mostraron tasas similares de embarazo ectópico y aborto con letrozol, tanto respecto de otros esquemas como de las gestaciones espontáneas. Asimismo, la tasa de embarazos múltiples fue significativamente inferior con letrozol que con CC que, en opinión de los autores, avala la integridad de los mecanismos de retroalimentación negativa asociada con los IA.

La tasa general de alteraciones congénitas luego del empleo de IA fue similar a la población general, pero en un estudio se informó mayor incidencia de trastornos cardíacos y óseos en el grupo de letrozol, atribuible a errores metodológicos, dado que otros trabajos mostraron tasas inferiores de alteraciones cardíacas congénitas asociadas con letrozol, en comparación con la población general y tratada con CC. Por lo tanto, se requieren más datos sobre la seguridad de estos agentes.

Preguntas frecuentes sobre el uso de IA en el tratamiento de la infertilidad

¿Qué pacientes infértiles pueden beneficiarse con la administración de IA? El uso de IA en la inducción de la ovulación resulta beneficioso en pacientes anovuladoras con síndrome de ovarios poliquísticos, dada la alta frecuencia de monoovulación; al igual que para la estimulación ovárica en la infertilidad ovulatoria. Otra indicación señala el tratamiento adyuvante en la hiperestimulación ovárica controlada, para mejorar la respuesta a las gonadotrofinas, en especial en mujeres que no respondieron al tratamiento.

¿Cuál es el régimen óptimo de los IA en la inducción de la ovulación? Aún no se ha establecido el esquema óptimo pero se adoptó la dosis diaria utilizada en el cáncer de mama (letrozol: 2.5 mg; anastrozol: 1.0 mg); sin embargo, en pacientes con ESCA se han ensayado dosis más altas, de hasta 5 mg diarios de letrozol, asociadas con mayor desarrollo folicular. El uso de letrozol asociado con gonadotrofinas disminuye los requerimientos de estas últimas, con tasas similares de embarazo.

¿Cuál es el mejor IA para inducir la ovulación? La corta vida media y el mecanismo de inhibición reversible permiten el clearance antes del período más crítico de embriogénesis y se asocian con niveles de estrógenos cercanos a los fisiológicos en el momento de la ovulación, la fertilización y la implantación. Por el momento no existen datos que demuestren diferencias farmacológicas entre letrozol y anastrozol.

¿Cuál es el mejor esquema de administración de los IA para la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos? El régimen óptimo aún no se ha establecido pero una dosis única de letrozol en el tercer día del ciclo conduce a tasas similares de ovulación y embarazo, en comparación con el esquema de 5 días ya mencionado.

¿Qué se recomienda a una paciente en la que fracasó la inducción de la ovulación con IA? En mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y resistencia a la insulina, el empleo de IA puede ser poco efectivo, lo que indicaría la necesidad de añadir un agente sensibilizador a la insulina, además de otras medidas como el aumento de la actividad física y el descenso de peso. Ante el fracaso de la inducción con un IA es recomendable la reevaluación de la paciente.

¿Qué indicación recibe una paciente que no logra el embarazo pese a haber ovulado luego del tratamiento con IA? Si después de una inducción eficaz con IA no se logra el embarazo es conveniente investigar otras causas potenciales de infertilidad, como factor masculino, alteraciones tubarias o endometriosis.

¿Qué se sugiere respecto de la evaluación de la inducción de la ovulación con IA? Cuando se utilizan los IA para inducir ovulación sin gonadotrofinas, la respuesta habitual es la monoovulación, por lo que se considera necesaria una evaluación mínima; en cambio, cuando se emplean gonadotrofinas, la necesidad de evaluación cercana es obvia. Antes de indicar IA en la premenopausia es imperativa la exclusión de la presencia de un embarazo.

¿Es necesario el uso de hCG para provocar la ovulación en pacientes que recibieron inducción con IA? La mayor parte de las mujeres tratadas con IA para la inducción de la ovulación presentan un pico de LH espontáneo, que provoca la ovulación; por lo que los autores consideran necesario el uso de hCG sólo para programar la ovulación, como en la inseminación intrauterina. Los métodos disponibles para la detección del pico de LH son útiles en casos de coito programado o cuando no se cuenta con evaluación ecográfica o bioquímica.

¿Cuál es la mejor manera de utilizar las gonadotrofinas con los IA? Los autores recomiendan el uso secuencial, con administración del IA entre los días 3 a 7 del ciclo, para continuar con gonadotrofinas exógenas a partir del día 7, cuya dosificación se decide de acuerdo con el número de folículos en desarrollo y el número deseado de folículos preovulatorios.

¿Cuál es el costo de utilizar IA para la inducción de la ovulación? En la mayor parte de los países de habla inglesa, los costos del tratamiento con IA son similares e, incluso, algo menores que los de CC, mientras que en Medio Oriente, Asia y los países de Europa del Este son inferiores para el CC. Sin embargo, cuando deben evitarse los efectos antiestrogénicos del CC, los IA son preferibles a las inyecciones de gonadotrofinas.

¿Los IA presentan algún beneficio en particular para las mujeres con endometriosis? No existen estudios que hayan evaluado específicamente este aspecto, pero la disminución en los niveles de estrógenos obtenida por la inhibición de la aromatasa debería asociarse con efectos beneficiosos sobre la endometriosis.

Conclusiones

De acuerdo con los informes presentados, se considera que los IA son efectivos para inducir y aumentar la ovulación, con buen perfil de seguridad y numerosas ventajas sobre el CC, entre las que se incluye la monoovulación; además, casi no se requiere evaluación ecográfica del espesor endometrial, dado que no hay efectos periféricos adversos sobre el endometrio. Estas características permiten que los ginecólogos de atención primaria puedan utilizar estos agentes y participen en el tratamiento de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos o anovulación por otras causas.

Los IA solos quizá no sean la primera elección en ciclos de inseminación intrauterina o reproducción asistida, ya que en esos casos es conveniente lograr un mínimo de 2 o más folículos maduros, lo que requiere el agregado de gonadotrofinas secuenciales, con dosis pequeñas de 50 UI a 75 UI diarias. Este tipo de protocolo permite un desarrollo folicular adecuado, con buen crecimiento endometrial y ovulación cercana al día 14.

Aún son necesarias nuevas investigaciones que permitan establecer el mejor esquema de tratamiento pero, en opinión de los autores, si los informes preliminares son confirmados, el uso de IA en inducción de la ovulación en lugar de CC constituiría el primer avance obtenido en varias décadas.

 

 Ref: GINECO