GINECOLOGIA

 

TITULO: Utilidad De Metformina En Pacientes Con Ovarios Poliquisticos

AUTOR: Bridger T, MacDonald S, Baltzer F, Rodd C

TITULO ORIGINAL: Randomized Placebo-Controlled Trial of Metformin for Adolescents with Polycystic Ovary Syndrome

CITA: Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 160(3):241-246, Mar 2006

MICRO: Investigación del papel del tratamiento con metformina en pacientes adolescentes portadoras de poliquistosis ovárica.

 

Introducción

Entre el 5% a 10% de las mujeres presenta síndrome de ovario poliquístico (SOP), que se caracteriza por disfunción menstrual e hiperandrogenismo y se asocia con riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. Si bien su patogenia no se conoce plenamente se estima que este síndrome se debe a la presencia de cierto grado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia que conlleva un aumento en la síntesis de andrógenos por los ovarios y las suprarrenales que, según se ha observado, mejora con la administración de metformina. Este síndrome se reconoce muy frecuentemente en adolescentes y se supone que su patogenia es similar a la de las mujeres adultas.

El objetivo principal del presente estudio consistió en verificar si el empleo de metformina reduce los niveles séricos de testosterona en adolescentes con hiperinsulinemia, hiperandrogenismo y SOP. Luego se comprobó si la utilización del mismo agente puede restablecer las menstruaciones, atenuar la resistencia a la insulina y mejorar el perfil lipídico de este grupo de edad.

Material y métodos

Entre 1999 y 2002 se incorporaron 22 adolescentes (de no menos de 12 años) con SOP e hiperinsulinemia, quienes presentaban oligomenorrea crónica y manifestaciones de hiperandrogenismo. Se excluyeron aquellas que mostraban otras causas de hiperandrogenismo (hiperprolactinemia, hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, etc.), mujeres que presentaban diabetes mellitus tipo 2, disfunción renal o hepática, embarazadas o alérgicas a la metformina o que tomaban anticonceptivos orales.

El estudio fue aprobado por un comité institucional y se obtuvo el consentimiento de las participantes o de sus padres antes de iniciar cualquier procedimiento del protocolo.

Se registraron datos antropométricos y se efectuó un examen clínico minucioso con registro de la presión arterial y evaluación de la supuesta presencia de hirsutismo con una escala con rango de 0 a 36 puntos, en donde un score > 8 se consideró hirsutismo moderado.

Luego de 12 horas de ayuno se efectuó una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (PTG) de 75 g administrados oralmente. En condiciones basales se determinaron los niveles de testosterona y progesterona y el perfil lipídico. También se extrajeron muestras para determinaciones de glucosa e insulina antes de la sobrecarga (tiempo 0) y a los 30, 60, 90 y 120 minutos de administrada la glucosa. Luego, las participantes recibieron instrucción para adherirse a una dieta e ingresar a un programa de estilo de vida saludable y por un período de 3 meses registraron en una cartilla los cambios operados en su estilo de vida, los efectos adversos de la droga y las características y la frecuencia de las menstruaciones.

Después de este período fueron asignadas en forma aleatoria al tratamiento con metformina (GM; dosis final de 750 mg) o placebo (GP) administrados 2 veces por día. Luego de 12 semanas se repitieron los estudios iniciales y se controló la adhesión al estudio mediante el conteo del material farmacológico devuelto.

Las muestras de sangre se centrifugaron y se conservaron a -20º C hasta su análisis, pero la glucemia y el perfil lipídico se dosaron inmediatamente. Todas las determinaciones se efectuaron por métodos estándares, que incluyeron inmunoensayo en caso de las determinaciones hormonales. Se estimó el área bajo la curva (ABC) para insulina para analizar la sensibilidad a esta hormona. Los resultados se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher o el test t y se aceptaron como estadísticamente significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

Once pacientes fueron asignadas a cada grupo pero una sola (perteneciente a GP) no completó el estudio. Las edades estuvieron comprendidas entre los 13 y 18 años, todas presentaban sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] 26 a 44.7), niveles plasmáticos significativamente elevados de testosterona total y menos de 6 menstruaciones anuales.

Al final del tratamiento no se observaron cambios en el IMC o en el score de hirsutismo, pero los niveles de testosterona descendieron en GM (diferencia media de -38.3 ng/dL) en comparación con el GP (diferencia de -0,86 ng/dL). Diez de 11 adolescentes del GM presentaron menstruaciones en comparación con 4 de 11 del GP.

Las glucemias en ayunas fueron normales al ingreso al estudio pero una paciente de GM presentó alteración en la PTG. Al final del período de estudio, esta prueba persistía anormal. Una sola paciente de GP presentó PTG normal inicial pero alterada al final de las 12 semanas de seguimiento.

Las ABC de insulina fueron semejantes en ambos grupos aunque se observó una tendencia a una menor ABC en GM respecto de GP (p: NS); también se detectó tendencia a mayor sensibilidad a insulina en GM pero esta vez tampoco las diferencias con GP fueron estadísticamente significativas.

Todas las participantes mostraron niveles de lípidos totales, lipoproteínas de baja y de alta densidad (HDL [high-density lipoprotein]) normales al inicio del estudio pero, al final del mismo, el GM había mejorado significativamente su HDLc (GM: +6.98 mg/dL vs. GP: -2.33 mg/dL; intervalo de confianza del 95%: 0.78 a 18.23). Los niveles iniciales de triglicéridos se mostraban elevados en ambas cohortes y disminuyeron en GM; esta reducción no difirió estadísticamente de la observada en GP.

Dos participantes de GP admitieron no haber tomado todos los comprimidos que les correspondían por presentar intolerancia gastrointestinal. Por el contrario, por la misma razón, 5 de 11 participantes de GM declararon escasa adhesión al tratamiento.

Comentarios

Este es el primer estudio en su tipo, señalan las autoras, efectuado con un diseño aleatorizado y controlado con placebo en adolescentes portadoras de SOP. En este trabajo se observó una mejoría en el sobrepeso y en el IMC luego de la intervención de cambios en el estilo de vida más metformina o placebo, que también se observó en otros estudios no controlados pero, en aquéllos, la disminución del IMC se debió al aumento de la altura de las adolescentes incorporadas, aspecto no observado en el presente estudio.

Al igual que en otras investigaciones efectuadas en adolescentes obesas (sin SOP) pero que no incluían cambios en la dieta y el estilo de vida, mostraron que la metformina contribuyó a una reducción modesta del peso corporal en comparación con el placebo. En este estudio, la droga redujo los niveles de testosterona pero la causa de este descenso no puede determinarse en forma fehaciente. De igual manera, el GM presentó un aumento significativo de los niveles de HDLc en comparación con GP pero en ninguno de los 2 grupos se observaron cambios sustanciales en el resto de los lípidos estudiados. Otros trabajos de características similares han mostrado resultados inconsistentes en este sentido.

Parece importante la mejoría en la frecuencia de las menstruaciones obtenida en este estudio en GM: 2.5 veces más frecuentes en este grupo que en GP, y ello concuerda con otras investigaciones que comunicaron que este hipoglucemiante oral restaura las menstruaciones en el 40% a 100% de las mujeres en edad fértil.

Las autoras también señalan que, si bien la mejoría de la sensibilidad a la insulina y la modificación en su ABC no mostraron ser estadísticamente significativos, estos cambios parecieran ser biológicamente relevantes.

El empleo de drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina (como metformina) es ampliamente aceptado en mujeres adultas con SOP pero, en adolescentes, su administración es discutible. El objetivo de su uso en este grupo de edad es mejorar el hirsutismo y el acné y restaurar la frecuencia de las menstruaciones.

Las autoras destacan que, a pesar del tamaño reducido de la muestra del presente estudio, se pudo demostrar un descenso significativo en los niveles de testosterona y un aumento de la frecuencia de menstruaciones en adolescentes con oligomenorrea o amenorrea. Además, aseguran que el incremento de la frecuencia podría contribuir a mantener la salud uterina y destacan que el aumento del HDLc es, sin duda, de gran beneficio para la salud general. Asimismo, concluyen que estudios con un período más largo de seguimiento serán necesarios para confirmar estos resultados.

 

Ref: GINECO