GINECOLOGIA

 

TITULO : Drospirenona: Farmacología y Farmacocinética de un Progestágeno Unico

AUTOR : Krattenmacher R

TITULO ORIGINAL: [Drospirenone: Pharmacology and Pharmacokinetics of a Unique Progestogen]

CITA: Contraception 62(1):29-38, Jul 2000

MICRO : Análisis de las características bioquímicas y farmacológicas de la drospirenona, así como de su eficacia anticonceptiva y sus beneficios sobre la salud.

 

 

Introducción

La drospirenona es un análogo de la espironolactona, antagonista de la aldosterona, por lo que constituye un progestágeno único.

El perfil farmacológico de esta droga se encuentra más estrechamente relacionado con el de la progesterona, especialmente en cuanto a las actividades antimineralocorticoidea y antiandrogénica, en comparación con otros progestágenos sintéticos. Esto sugiere que los efectos adversos comúnmente observados con los anticonceptivos orales (AO) combinados pueden ser disminuidos con uno que contenga drospirenona. En un estudio reciente se evaluó la eficacia y los efectos adversos de la formulación drospirenona/etinilestradiol, obteniéndose resultados favorables.

El propósito de este artículo es revisar las características bioquímicas y farmacológicas distintivas y la farmacocinética de la drospirenona. Además, se discuten la eficacia anticonceptiva y los beneficios potenciales sobre la salud asociados a la combinación de drospirenona/etinilestradiol.

Bioquímica

La drospirenona es un análogo de la espironolactona que se sintetiza a partir de la androstenolona. Mediante una caracterización bioquímica comparativa de drospirenona y progesterona se examinó su interacción con receptores hormonales de progesterona, andrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides y estrógenos.

La drospirenona demostró afinidad de unión relativa del 19% al receptor humano de progesterona. Tanto la drospirenona como la progesterona presentan alta afinidad de unión por el receptor mineralocorticoide y una afinidad < 3% por el receptor de andrógenos. Por otro lado, la drospirenona exhibe baja afinidad de unión por el receptor glucocorticoide y no demuestra una afinidad importante hacia el receptor de estrógenos.

Los efectos de la drospirenona y la progesterona sobre la inducción de la transcripción mediada por los receptores androgénico, glucocorticoide y mineralocorticoide también fueron evaluados mediante ensayos de transactivación in vitro.

Los resultados demostraron que la drospirenona y la progesterona inhiben la actividad mineralocorticoidea inducida por la aldosterona. Ambas poseen efecto antiandrogénico en términos de inhibición de la transcripción mediada por el receptor de andrógenos de tipo dependiente de la dosis. Esta inhibición de la transcripción se explica por la unión competitiva de la drospirenona al receptor de andrógenos y es inherente a su estructura molecular. Este efecto antiandrogénico directo se suma al efecto más indirecto que tienen los progestágenos en general, que consiste en la supresión de la producción de andrógenos por las suprarrenales y los ovarios. La drospirenona no muestra actividad glucocorticoidea ni antiglucocorticoidea.

En general, los resultados de estas evaluaciones demuestran que el perfil bioquímico de la drospirenona es similar al de la progesterona, lo que la distingue de otros progestágenos sintéticos que se utilizan actualmente en los AO.

Farmacología y bioactividad

La actividad progestacional de la drospirenona ha sido analizada mediante la evaluación de sus propiedades antigonadotrófica y transformadora del endometrio. Se demostró la inhibición de la ovulación con drospirenona sola o en combinación con 30 µg de etinilestradiol. Se estudió el efecto de la drospirenona sola durante 3 ciclos de tratamiento en 48 mujeres que recibieron dosis de 0.5, 1, 2 y 3 mg.

No se produjo ovulación en el grupo de pacientes tratado con 3 mg, mientras que una paciente de cada uno de los grupos que recibió menor dosis, ovuló. La eficacia de la formulación de 2 mg o 3 mg de drospirenona más 30 μg de etinilestradiol para inhibir la ovulación fue evaluada en 52 mujeres durante 3 ciclos de tratamiento. Los valores medios de los niveles séricos de hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, 17 ß-estradiol y progesterona fueron suprimidos durante todos los ciclos tratados con esta formulación, en comparación con los ciclos previos y posteriores al tratamiento.

En el grupo de 2 mg, en tres pacientes se produjo un escape ovulatorio en 1 ciclo y se observó inhibición completa de la ovulación en 57 de 69 ciclos. En el grupo de 3 mg, ninguna de las mujeres ovuló y se observó inhibición completa de la ovulación en 62 de 69 ciclos.

El efecto de la drospirenona sobre los factores que son influidos por la actividad mineralocorticoidea (por ej. equilibrio electrolítico, peso y presión arterial [PA]) fue examinado en distintos modelos.

En un grupo de mujeres jóvenes que realizaban dieta con contenido moderado de sodio y potasio y que fueron tratadas con 2 mg de drospirenona desde el día 8 al día 13 de su ciclo menstrual se evaluó la excreción de estos iones. Las que recibieron drospirenona presentaron mayor excreción de sodio que las tratadas con placebo, excepto en el tercer día de tratamiento; la excreción de potasio no varió entre los dos grupos. La pérdida de peso fue mayor con el tratamiento con drospirenona que con placebo.

Durante la fase lútea del ciclo menstrual se observó un aumento en la excreción de sodio, en la actividad de la renina plasmática y en los niveles de aldosterona plasmática y urinaria.

Se supone que estos efectos se deben a la actividad antimineralocorticoidea de la progesterona. Estudios preliminares demostraron que la drospirenona (2 o 4 mg/día) en combinación con etinilestradiol (30 μg/día) aumenta la excreción urinaria de sodio, que se compensa mediante el aumento de los niveles plasmáticos de aldosterona y angiotensina II a través del ciclo menstrual.

En varios estudios se demostró que la drospirenona no tiene efectos clínicamente significativos sobre la PA. En mujeres sanas que recibieron 3 mg de drospirenona con dosis variables de etinilestradiol (15, 20 y 30 μg) o 150 μg de levonorgestrel con 30 μg de etinilestradiol durante 6 meses, se evaluσ la PA y el peso corporal. Las drogas fueron administradas del día 1 al 21 del ciclo menstrual, seguido de un intervalo de 7 días libre de píldoras.

Entre el ciclo pretratamiento y el sexto ciclo de tratamiento, el peso corporal medio disminuyó 0.8 a 1.7 kg en los grupos tratados con drospirenona/etinilestradiol, mientras que se produjo un aumento de 0.7 kg en el que recibió levonorgestrel/etinilestradiol. Las diferencias en los cambios del peso corporal entre los grupos fueron significativas (p < 0.05). Además, la PA sistólica y diastólica disminuyó de 1 a 4 mm Hg en los grupos tratados con drospirenona y etinilestradiol, mientras que se observó un aumento de 1 a 2 mm Hg en el grupo que recibió levonorgestrel más etinilestradiol.

En cuanto al efecto antiandrogénico, la combinación de 3 mg de drospirenona y 15 a 30 μg de etinilestradiol disminuye levemente la síntesis de andrógenos ováricos, en mujeres sanas.

Por otro lado, estas combinaciones terapéuticas aumentaron los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (9% a 23%) y los de triglicéridos (47% a 73%) por encima de los valores basales, en comparación con la combinación de 150 μg de levonorgestrel y 30 μg de etinilestradiol (12% y ningϊn cambio en relaciσn con los basales, respectivamente). Las diferencias observadas entre los distintos grupos fueron significativas (p < 0.05). Por el contario, el tratamiento con drospirenona/etinilestradiol disminuye los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad por debajo de los valores basales (14% a 20%) en comparación con el tratamiento con levonorgestrel/etinilestradiol, que no tuvo ningún efecto.

Farmacocinética

La absorción de la drospirenona es rápida y completa y sus concentraciones plasmáticas máximas se producen luego de 1 a 2 horas de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de esta droga luego de la administración oral a mujeres jóvenes, sanas, fue de un promedio de 76%. Existe una relación lineal entre la dosis de drospirenona (1 a 10 mg) y su farmacocinética. La estabilidad se adquiere luego de la administración por 7 días de 3 mg de drospirenona en combinación con 30 μg de etinilestradiol. La concentración plasmática máxima promedio oscila entre 69 y 87 ng/ml y el nivel de depresión medio se encuentra entre 20 y 25 ng/ml.

Los niveles plasmáticos disminuyen en forma bifásica. Luego de la administración oral las vidas medias son de aproximadamente 2 horas para la fase de distribución y de 25 a 33 horas para la fase de metabolismo y eliminación. Alrededor del 95% al 97% de la drospirenona está unida a proteínas séricas, posiblemente a la albúmina. Luego de la administración oral o endovenosa, esta droga es metabolizada extensamente por un mecanismo independiente del citocromo P 450.

La excreción se completa luego de 10 días aproximadamente, con la eliminación de trazas inalteradas de drospirenona en orina y materia fecal. Se han detectado al menos 20 metabolitos diferentes. Menos del 10% de los metabolitos urinarios son libremente extraíbles, mientras que aproximadamente el 38% al 47% son excretados como conjugados glucurónidos y sulfatos. En las heces, cerca de un tercio de los metabolitos son libremente extraíbles y aproximadamente del 17% al 20% son excretados como glucurónidos y sulfatos.

Un nuevo AO con drospirenona

La eficacia anticonceptiva y la seguridad del nuevo AO de dosis baja que contiene 3 mg de drospirenona y 30 μg de etinilestradiol fueron evaluadas en un estudio multicιntrico de un aρo de duración. Los resultados demostraron que es efectivo, seguro y bien tolerado. Sólo se produjo un embarazo en 3 201 ciclos de 326 pacientes; esta mujer comunicó un error de toma. El índice de Pearl fue de 0.4. La tasa de embarazos fue de 0.46 dado que ocurrió un embarazo entre 220 mujeres que completaron 13 ciclos sin utilizar otro anticonceptivo. No se presentaron acontecimientos adversos serios relacionados con el anticonceptivo. El 71% de las mujeres (230/326) refirieron al menos un acontecimiento adverso durante el estudio y el 6% (20/326) lo abandonó por esa razón. Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados como causa de la interrupción fueron labilidad emocional, cefalea, náuseas, dismenorrea, sangrado intermenstrual y depresión, que se presentaron con una frecuencia de 1.5% o menos. La incidencia de estos efectos adversos es comparable a la de otros AO de baja dosis.

Hubo una disminución estadísticamente significativa de la retención hídrica y del afecto negativo desde el comienzo hasta el ciclo 6, en todas las mujeres, en todas las fases del ciclo menstrual. El nivel de intensidad de aumento del apetito fue significativamente menor en el ciclo 6 en comparación con el inicio para todas las fases del ciclo menstrual, excepto la etapa posmenstrual. No hubo cambios significativos en relación con el deterioro de la concentración, los cambios indeseables en el cabello o sensaciones de bienestar a través del ciclo menstrual. En general, la drospirenona ejerce un impacto favorable sobre los síntomas comunes del ciclo menstrual.

También hubo una tendencia a la disminución del peso en los ciclos 1, 3 y 9, mientras que se produjo una pérdida significativa de éste en el ciclo 6. Sin embargo, la ganancia de peso fue significativa en el ciclo 13. Durante el estudio la PA permaneció dentro de los límites normales. Por último, los lípidos también permanecieron dentro de los valores normales a través del estudio, pero el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y la relación entre éste y el asociado a lipoproteínas de baja densidad demostraron aumentos significativos desde el inicio hasta el ciclo 13. Así, el AO con drospirenona/etinilestradiol tiene un efecto favorable con respecto al peso y los lípidos.

Los componentes estrogénicos de los AO pueden contribuir a varios de los efectos adversos comunicados. Mediante la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el etinilestradiol puede causar retención de sodio, ganancia ponderal y aumento de la PA en mujeres susceptibles.

Al igual que la progesterona, la drospirenona es un antagonista de la aldosterona y demostró fuerte actividad antimineralocorticoidea que contrarresta los efectos inducidos por el estrógeno.

Conclusión

A diferencia de otros progestágenos sintéticos disponibles actualmente, derivados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona o 19-nortestosterona, la drospirenona demuestra actividades antimineralocorticoideas y antiandrogénicas. Debido a esto constituye una alternativa viable que en algunos casos puede ser preferible a otras opciones.

Este AO que contiene drospirenona y etinilestradiol es efectivo y seguro y provee beneficios para la salud. Entre éstos se incluyen un impacto favorable sobre los síntomas relacionados con la menstruación (por ej. retención hídrica y afecto negativo) y un perfil favorable respecto de la piel, el peso y los lípidos.

 

Ref: GINECO