GASTROENTEROLOGIA

 

TITULO: Analizan las Alteraciones en la Coagulación de los Pacientes con Enfermedad Hepática

AUTOR: Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Coagulation Disorders and Hemostasis in Liver Disease: Pathophysiology and Critical Assessment of Current Management

CITA: Hepatology 44(4):1039-1046, Oct 2006

MICRO: Análisis actual de los principales aspectos relacionados con los trastornos en la coagulación de los pacientes con enfermedad hepática.

 

 

Introducción

El presente artículo es un resumen de la conferencia llevada a cabo en Charlottesville, Virginia, donde se analizaron los conceptos actuales sobre coagulación y hemostasia en los pacientes con enfermedad hepática.

Conceptos modernos sobre la coagulación normal

El modelo de coagulación vigente en la actualidad señala que este proceso fisiológico se inicia cuando las células portadoras de factor tisular (FT) se congregan en sitios de lesión vascular. Esto activa al factor VII, que forma un complejo con el FT e induce la activación de otros factores de coagulación: X y IX. El factor X activado interactúa con el factor V activado para generar cantidades pequeñas de trombina. Al mismo tiempo, el factor VIII se une al factor de von Willebrand (vWF) y las plaquetas se fijan a la matriz extracelular del sitio lesionado, lo que determina la formación de un coágulo plaquetario; esto se denomina hemostasia primaria. El conglomerado de plaquetas así formado provee una plataforma fosfolipídica que sirve para que la escasa cantidad inicial de trombina amplifique el proceso de coagulación mediante la activación de las plaquetas ligadas y de los factores V, VIII y XI. Luego, a nivel de la superficie plaquetaria, se produce el consumo acelerado de trombina, tarea en la que intervienen distintos factores de coagulación que constituyen los complejos tenasa (factores IXa y VIIIa) y protrombinasa (factores Xa y Va). Posteriormente se conforma una malla de fibrina que estabiliza el coágulo plaquetario. Así, la hemostasia normal depende de la interacción de variables complejas (FT, plaquetas, factores de coagulación) que no se reflejan en las pruebas comunes de coagulación.

Fisiopatogenia de la coagulación en la enfermedad hepática

Los pacientes con enfermedad hepática presentan alteraciones graves en la coagulación como consecuencia de la disfunción endotelial y plaquetaria, de deficiencias en los factores de coagulación y de diversos trastornos asociados como insuficiencia renal, disfibrinogenemia e hiperfibrinólisis. Una alteración frecuente es la trombocitopenia, en general secundaria a hiperesplenismo y, en menor medida, a la presencia de anticuerpos antiplaquetarios o a alteraciones en el metabolismo de la trombopoyetina. El aumento en la producción de óxido nítrico y prostaciclina por parte de las células endoteliales inhibe la activación plaquetaria en estos pacientes. Por el contrario, la elevada concentración que alcanza el vWF en pacientes cirróticos estimula la adhesión plaquetaria. Si bien los niveles de factor VIII se encuentran aumentados, un número importante de factores -V, VII, IX, X y XI- presentan niveles reducidos; entre ellos se encuentran los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X) que, además, tienen alteraciones funcionales debido a una carboxilación g anormal.

Los niveles de fibrinógeno son normales cuando la enfermedad hepática está estable, pero descienden en los estadios avanzados de la cirrosis o en la insuficiencia hepática aguda. En estos pacientes se estima que el fibrinógeno es funcionalmente anormal debido al excesivo contenido de ácido siálico presente en su molécula, trastorno conocido como disfibrinogenemia. La disfunción endotelial empeora aún más las alteraciones en la coagulación de estos pacientes. Sin embargo, existen otros cambios que compensan y balancean las alteraciones antes mencionadas, como la disminución de la síntesis hepática de proteínas procoagulantes (proteínas C, S, Z, antitrombina, a 2-macroglobulina). En ocasiones se verifica reducción de los niveles del inhibidor del FT, que habitualmente es sintetizado por las células endoteliales.

Numerosos cambios afectan la degradación de la fibrina. Con la excepción de las situaciones de insuficiencia hepática aguda, donde niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) pueden bloquear la fibrinólisis, en general se considera que el estado de los pacientes con enfermedad crónica estable es hiperfibrinolítico. Los niveles de tPA se encuentran aumentados, dado que su degradación hepática se encuentra disminuida y su liberación por parte del endotelio activado, aumentada. Otros factores que contribuyen a la alteración los mecanismos de hemostasia normal son la insuficiencia renal que, en general, se acompaña de disfunción plaquetaria y anemia, y las infecciones bacterianas, dado que algunos estudios indican que la endotoxina tiene acciones anticoagulantes.

Hiperfibrinólisis versus coagulación intravascular diseminada y fibrinólisis

Los individuos con cirrosis pueden presentar un estado de verdadera hiperfibrinólisis como consecuencia. Los niveles elevados de tPA, que aceleran la activación del plasminógeno, y los niveles reducidos del inhibidor de plasmina a -2 y de PAI-1 que no pueden antagonizar este proceso son los responsables del trastorno. Los pacientes afectados presentan sangrados mucosos y en los sitios de venopunción. Las infecciones estimulan este cuadro al promover la liberación de tPA.

En los pacientes con cirrosis descompensada, las alteraciones de laboratorio pueden sugerir la presencia de coagulación intravascular diseminada; sin embargo, existen características que no se corresponden con un característicoeste tipo de coagulación, como los niveles estables de plaquetas, la ausencia de producción exagerada de trombina, los niveles normales del factor VIII y la menor incidencia de lesiones orgánicas isquémicas secundarias a la trombosis intravascular. Recientemente se acuñó el término coagulación intravascular acelerada y fibrinólisis que, en esencia, describe una situación -presente en estos pacientes- en la que la formación del coágulo de fibrina es más susceptible a la degradación por parte de la plasmina. Esto es consecuencia de los niveles elevados de tPA, de la inadecuada liberación de PAI-1 y del inhibidor de plasmina a -2, además del mantenimiento de altas concentraciones de plasminógeno en la superficie de los coágulos.

Pruebas convencionales de coagulación y pronóstico en la enfermedad hepática

Hasta hace unos años se utilizaba el puntaje Child-Pugh-Turcotte para valorar la gravedad de los pacientes con enfermedad hepática y para seleccionar a los candidatos al trasplante hepático. Por sus limitaciones, en la actualidad fue reemplazado por el puntaje MELD, de eficacia superior en numerosos estudios. Sin embargo, investigaciones recientes cuestionan algunos aspectos de este puntaje, específicamente el RIN, por la gran variabilidad que muestra en sus valores entre los laboratorios que realizan su determinación.

Pruebas convencionales de coagulación y riesgo de sangrado en pacientes con enfermedad hepática

Entre las pruebas más antiguas, tanto el tiempo de sangrado (que se empleaba para medir la hemostasia primaria) como el análisis de la función plaquetaria (que se proponía como método para medir la actividad plaquetaria) tienen insuficiente respaldo experimental y su valor en la evaluación del riesgo de sangrado es incierto.

Las pruebas convencionales, como el tiempo de protrombina (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial activada se correlacionan en forma inadecuada con el riesgo real de sangrado en los pacientes cirróticos sometidos a procedimientos invasivos. En un estudio se demostró que la producción de trombina es normal en este grupo, a pesar de presentar resultados alterados en las pruebas convencionales (TP y tiempo de tromboplastina parcial activada).

Existen pruebas específicas que valoran la degradación del coágulo y la agregación plaquetaria, potencialmente útiles en algunas situaciones clínicas pero, en general, escasamente disponibles.

Terapia de profilaxis o de rescate en los pacientes con cirrosis y en riesgo de sangrado

El esquema de profilaxis se basa en la transfusión de hemoderivados (plasma fresco congelado y otros productos) con el fin de prevenir episodios de sangrado, mientras que el tratamiento de rescate se refiere a la transfusión sólo en situaciones de sangrado evidente. El problema fundamental, sobre todo cuando se toman conductas de profilaxis, es la escasa confiabilidad que tienen las pruebas de coagulación para la predicción del sangrado. En una encuesta reciente, realizada entre especialistas, el 58% de los participantes consideró que el TP y el RIN no eran buenos predictores de sangrado en pacientes sometidos a procedimientos invasivos. Antes de realizar una biopsia hepática, el 50% adoptaba tratamiento de profilaxis previo si el valor del RIN superaba 1.5, y el 81% indicaba la transfusión de plaquetas si su recuento era inferior de 30 000/mm3. En el caso de la colocación de un dispositivo de presión intracraneal, el 55% de los encuestados adoptaba esquema de profilaxis si el valor del RIN superaba 1.5 y el 34% indicaba la transfusión de plaquetas si el recuento era inferior de 50 000/mm3. Ante la colocación de catéteres de diálisis, la conducta era similar que para el procedimiento de biopsia hepática. En cuanto a las punciones abdominales, el 50% respondió que casi nunca empleaba tratamiento de profilaxis o que lo indicaba si el valor del RIN superaba 2.5.

La mayoría de las respuestas estaban basadas en recomendaciones de expertos o de distintas sociedades, y muchas de ellas estuvieron influenciadas por cuestiones legales, lo que sugiere la ausencia de estudios que respaldan de manera racional estas conductas. Las transfusiones de profilaxis no están exentas de complicaciones y, en la misma encuesta, aproximadamente la mitad de los encuestados reconoció que estas complicaciones eran bastante comunes.

Agentes terapéuticos

El uso de la vitamina K (por vía oral o parenteral) debe indicarse en pacientes con enfermedad hepática siempre que se sospeche su déficit, en especial en casos de colestasis, desnutrición y tratamiento antibiótico. Debe existir cautela con el uso de hemoderivados (plasma, plaquetas, crioprecipitados), dado que su transfusión no está exenta de complicaciones. Entre éstas se destacan las infecciones, el incremento de la hipertensión portal por la expansión de volumen y el edema pulmonar. El factor VII recombinante activado promueve la generación de trombina en el sitio de la lesión vascular y aumenta la actividad de las plaquetas en condiciones de trombocitopenia e insuficiencia renal. En pacientes con cirrosis, las dosis únicas de factor VII recombinante activado disminuyen los tiempos de coagulación sin alterar la viabilidad del coágulo. Su vida media es de 2 horas y la duración de su efecto es de entre 3 y 4 horas o más (depende de la dosis). La administración de fármacos antifibrinolíticos (ácido e -aminocaproico, ácido tranxenámico, aprotinina) puede ser útil en situaciones de sangrado por hiperfibrinólisis, como en el caso de hemorragia por una extracción dental; en esta circunstancia se emplean en forma tópica. La desmopresina es un análogo de la vasopresina que incrementa los niveles de factor VIII y vWF. Los ensayos clínicos que utilizaron desmopresina en pacientes cirróticos no han mostrado beneficio.

Hipercoagulación en la enfermedad hepática

En los pacientes con cirrosis coexisten trastornos en la coagulación que promueven el sangrado con alteraciones procoagulantes que inducen la aparición de trombosis. Entre estas últimas se pueden mencionar la disminución en la actividad de algunos mecanismos de anticoagulación, estasis vascular como consecuencia del enlentecimiento del flujo circulatorio y los trastornos en la fibrinólisis y en la actividad plaquetaria. En estos pacientes, la hipercoagulación se puede manifestar de 2 maneras: en forma de trombosis venosa profunda o tromboembolismo de pulmón y en forma más solapada, con microtrombosis ocultas que, con el tiempo, conducen a la hipertensión portopulmonar o a la atrofia hepática descompensada (cuadro conocido como extinción parenquimatosa).

Conclusión

La hemostasia y la coagulación en los pacientes con insuficiencia hepática están influenciadas por variables múltiples, opuestas y cambiantes, que promueven la aparición de episodios de sangrado y de estados de hipercoagulación. Las pruebas habituales de coagulación (TP, RIN) tienen aceptable valor pronóstico pero escaso valor para predecir el sangrado, y las medidas de profilaxis que se basan en la transfusión de hemoderivados deben emplearse con precaución a causa de sus complicaciones asociadas. Según los autores, se necesitan más estudios para establecer la forma adecuada de medir -en estos pacientes- las alteraciones en la cascada de la coagulación y así dirigir correctamente el tratamiento (transfusión de factores de coagulación o plaquetas, administración de FVIIa, antifibrinolíticos, etcétera).

 

Ref: GASTRO