GASTROENTEROLOGIA

 

TITULO : Papel de los Inhibidores de la Bomba de Protones en la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

AUTOR : Dekel R, Morse C y Fass R

TITULO ORIGINAL: [The Role of Proton Pump Inhibitors in Gastro-oesophageal Reflux Disease]

CITA : Drugs 64(3):277-295, 2004

MICRO : Los inhibidores de la bomba de protones han revolucionado el tratamiento de las patologías asociadas con el reflujo ácido. Hay evidencia firme de que esta clase de fármacos es superior a cualquier otro agente disponible.

 

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una patología crónica muy frecuente que afecta sustancialmente la calidad de vida. Un estudio en Olmsted County, Minnesota, estimó que alrededor del 20% de la población adulta refiere síntomas de ERGE al menos una vez por semana y que el 60% tiene manifestaciones ocasionalmente. El efecto adverso de la ERGE sobre la calidad de vida es comparable al que originan otras enfermedades crónicas. En la práctica, el trastorno se diagnostica en presencia de síntomas clásicos como pirosis y regurgitación ácida. Sin embargo, la presentación clínica de la ERGE varía de un individuo a otro. La enfermedad puede clasificarse en tres categorías principales: patología por reflujo sin erosión, esofagitis erosiva y esófago de Barrett según la historia natural. La mayoría de los enfermos permanece en la misma categoría con el paso del tiempo. La ERGE también puede expresarse con manifestaciones atípicas, extraesofágicas, entre ellas asma, alteración de la voz, tos crónica y dolor precordial no cardiológico. La aparición de los síntomas en la ERGE aún no se comprende por completo; sólo una minoría de los episodios de reflujo es percibida por el paciente y, por ende, asociada con síntomas clínicos.

Farmacología de los inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son prodrogas con una elevada selectividad en el ambiente ácido en los canalículos secretorios de las células parietales. Las drogas se unen a la bomba H+/K+ adenosina trifosfatasa (ATPasa), o bomba de protones, con lo cual se reduce la producción de secreción ácida. Todos los IBP se comercializan como gránulos o tabletas con cubierta entérica ya que la prodroga es sensible a la degradación ácida en el estómago. Deben tomarse unos 30 minutos antes de las comidas para que se inhiba por completo la producción de ácido por las células parietales.

Interacciones farmacológicas, efectos adversos y seguridad

Los IBP son metabolizados por el sistema del citocromo P450 en el hígado; se eliminan esencialmente con la orina con excepción del pantoprazol que se excreta básicamente con la bilis. Habitualmente se recomienda la reducción de la dosis de los IBP sólo en sujetos con insuficiencia hepática grave. En cambio, el ajuste de dosis no es necesario en pacientes de edad avanzada o con patología renal.

Se han referido pocas interacciones farmacológicas en relación con los IBP, la mayoría relacionadas con el omeprazol. El omeprazol disminuye la depuración de diazepam, fenitoína y warfarina, mientras que el lansoprazol se asocia con una leve disminución de los niveles de teofilina. Al incrementar el pH gástrico reducen la absorción de drogas que dependen de la acidez para ser absorbidas -digoxina y ketoconazol.

Como clase de drogas, los IBP tienen un excelente perfil de seguridad. Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas, diarrea, cefaleas y exantemas que se observan en el 0.5% al 5% de los enfermos. Aunque en algún momento se generó preocupación por la potencial inducción de cáncer gástrico o tumor carcinoide, los IBP se utilizan desde hace más de 17 años y no hay evidencia de que esto suceda.

Recidiva nocturna de la acidez

La recidiva nocturna de la acidez (nocturnal acid breakthrough, NAB) se define como una caída en el pH gástrico por debajo de 4 durante al menos una hora entre las 10:00 pm y las 6:00 am. Este fenómeno se observó en aproximadamente el 70% de los pacientes que reciben IBP por ERGE, inclusive en los enfermos que reciben la medicación dos veces por día. El reflujo asociado con NAB parece estar influido por la infección por Helicobacter pylori y por la existencia de trastornos de la motilidad esofágica. Se sugirió que el NAB es el mecanismo fisiopatológico responsable de la persistencia de los síntomas, pero su verdadera relevancia clínica aún se desconoce. De hecho, no se observó aumento de las manifestaciones clínicas o del compromiso esofágico en los individuos en los que se comprueba NAB. Más aun, no se constató correlación entre el NAB y la acidez nocturna. Varios estudios demostraron que el agregado de un antihistamínico H2 (antiH2) por la noche a un esquema de IBP dos veces por día es eficaz en los sujetos que no responden a la terapia exclusiva con IBP. Sin embargo, en este punto aún no hay acuerdo.

Características de los IBP

En la actualidad se dispone de 5 preparados -omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol y esomeprazol. Este último es el S-isómero del omeprazol y, por ende, difiere de los restantes integrantes de esta clase de drogas que son mezclas racémicas. El esomeprazol parece ser metabolizado más lentamente por las enzimas hepáticas. Es probable que sea más eficaz en la cicatrización de la esofagitis erosiva. Por su parte, se considera que el lansoprazol es el fármaco con inicio más rápido de acción y, por ello, del alivio de las manifestaciones clínicas. El pantoprazol parece tener menor afinidad por el sistema del citocromo P450 y, por lo tanto, un patrón más seguro en términos de interacciones farmacológicas. Es el único que se presenta también para administración intravenosa aunque la eficacia de esta vía en pacientes con ERGE nunca se estableció.

Papel de los IBP en el tratamiento agudo de la esofagitis erosiva

Los IBP son superiores a cualquier otra forma de tratamiento en pacientes con esofagitis erosiva (EE); se asocian con alivio sintomático excelente y con cicatrización de las lesiones. Un metaanálisis confirmó que luego de 12 semanas de tratamiento el índice de cicatrización es del 83.6% con los IBP; del 51.9% con los antiH2; del 39.2% con sucralfato y del 28.2% con placebo. Además, los IBP se asocian con mejoría más rápida en comparación con los antiH2.

En la mayoría de los enfermos, una dosis diaria estándar del IBP es suficiente para lograr el efecto deseado. En resumen, los IBP son sumamente eficaces en la mejoría sintomática y en la cicatrización de la EE con algunas diferencias sutiles en el tiempo de acción entre un preparado y otro. Todos son superiores a los antiH2 en sujetos con EE, pero los antagonistas pueden asociarse con alivio sintomático más rápido que el que se logra con los IBP. Las pequeñas diferencias que existen en las propiedades farmacológicas entre los IBP no parecen trasladarse a la clínica; una excepción es el esomeprazol que en dosis de 40 mg por día se asocia con un mayor índice de cicatrización y alivio sostenido de los síntomas. 

Papel de los IBP en la terapia de mantenimiento de la EE

La ERGE es una patología crónica con períodos de remisiones y exacerbaciones. Es por ello que la mayoría de los enfermos requiere tratamiento sostenido a lo largo del tiempo. Luego de interrumpida la terapia, el índice de recurrencia de la EE a los 6-12 meses es de casi el 90%. La posibilidad de recidiva parece estar determinada por la presencia de hernia hiatal, por la gravedad de la EE y por la presencia de síntomas típicos. Se ha visto que el omeprazol, una vez por día, es superior a la ranitidina y al cisapride en mantener la EE cicatrizada. Un metaanálisis reciente de 15 estudios clínicos aleatorizados de comparación confirmó que los IBP son sustancialmente más eficaces que la ranitidina o placebo en mantener la cicatrización de la EE. Un estudio clínico reciente mostró que la recidiva de la EE es mayor en los dos primeros años que siguen al tratamiento; aun así la incidencia de recidiva es extremadamente baja cuando se emplean IBP en forma crónica. La investigación también confirmó la seguridad del omeprazol en tratamientos prolongados.

La recurrencia habitualmente se observa en pacientes con evidencia de estrechez esofágica que interrumpen la terapia antirreflujo. Dos estudios clínicos controlados confirmaron que la evolución de enfermos con estrechez esofágica benigna es sustancialmente mejor con los IBP respecto de los antiH2. Los primeros también son más eficaces en la mejoría de la disfagia.

Se han propuesto dos formas de abordaje terapéutico. El primero (step-up) consiste en comenzar con medidas generales (dieta y modificaciones en el estilo de vida) e ir incorporando la medicación según necesidad. La otra estrategia (step-down) consiste en iniciar el tratamiento con IBP para pasar posteriormente a un antiH2.

Papel de los IBP en el tratamiento agudo y de mantenimiento en la ERGE no erosiva

La ERGE no erosiva se define por la presencia de síntomas característicos de ERGE en ausencia de daño en la mucosa del esófago en el estudio endoscópico. Se ha propuesto que esta patología se clasifique en dos grupos: pacientes con un exceso de ácido en la parte distal del esófago y sujetos con exposición ácida en el espectro de la normalidad -hipersensibilidad ácida del esófago u otros estímulos. A pesar de que no se observa erosión de la mucosa, los enfermos con ERGE no erosiva tienen compromiso sustancial de la calidad de vida, semejante al que se comprueba en pacientes con EE. Nuevamente, en estos pacientes los IBP son superiores a cualquier otra forma de terapia. En general, el porcentaje de pacientes que responde a dosis convencionales de IBP es un 10% a un 30% inferior que el de enfermos con ERGE clásica.

Papel de los IBP en sujetos con esófago de Barrett

Los objetivos del tratamiento incluyen el control de los síntomas, la cicatrización de la inflamación del esófago, evitar la recidiva y las complicaciones y, potencialmente, prevenir la aparición de cáncer de esófago. Como grupo, los enfermos con esófago de Barrett tienen el mayor nivel de exposición ácida en la parte distal del esófago, fenómeno que sugiere la necesidad de un tratamiento más agresivo. Si bien el índice de recidiva en sujetos tratados con IBP es cercano al 80%, la resolución de los síntomas no es sinónimo de control ácido completo. Se ha visto que el 20% al 40% de los individuos que responden en forma satisfactoria a la terapia aún tiene evidencia de exposición ácida anormal, aun con dosis elevadas de IBP.

No hay evidencia clínica de que el tratamiento con IBP se asocie con regresión de las modificaciones tisulares del esófago de Barrett, como tampoco de que eviten la progresión a adenocarcinoma. Aun así, parece lógico y prudente tratar a estos enfermos con medicación antiácida.

Prueba de los IBP

En la práctica, el diagnóstico de ERGE se basa primariamente en las manifestaciones clínicas. Los procedimientos diagnósticos invasivos rara vez son necesarios. Se considera que el monitoreo del pH intragástrico durante 24 horas es la prueba estándar para confirmar ERGE, pero estudios recientes mostraron que el procedimiento sólo se asocia con una sensibilidad del 65% al 78%. En cambio, cada vez hay más partidarios de efectuar un tratamiento de prueba con IBP sin estudios adicionales. Varias investigaciones mostraron que esta estrategia (60 a 80 mg diarios de omeprazol) se acompaña de una sensibilidad del 66% al 83% en el diagnóstico de ERGE pero con una especificidad relativamente baja, de sólo un 57%. Aun así, en la práctica diaria es una alternativa muy usada con excelentes resultados.

Utilidad de la prueba de los IBP en pacientes con manifestaciones extraesofágicas

Los síntomas atípicos de la ERGE incluyen trastornos pulmonares -asma, tos crónica, bronquitis recurrente y bronquiectasias- y alteraciones laríngeas como modificaciones en la voz, sensación de cuerpo extraño, dolor de garganta, pólipos o granulomas de las cuerdas vocales y laringitis posterior.

Se estima que aproximadamente el 4% al 10% de los pacientes que consultan a un otorrinolaringólogo tiene ERGE con síntomas atípicos. El trastorno más común es la laringitis posterior. La utilidad de la prueba de los IBP es difícil de estandarizar ya que se han usado diversos fármacos en distintas dosis. El índice de respuesta oscila entre el 50% y el 96%. Una investigación mostró que las dos terceras partes de los enfermos con laringitis posterior estaban libres de síntomas luego de 8 semanas de tratamiento con 40 mg diarios de omeprazol. En conjunto se acepta que la prueba de los IBP puede ser un abordaje terapéutico apropiado en sujetos con laringitis crónica recurrente.

La ERGE es la tercera causa más común de tos crónica, luego del asma y del drenaje posnasal; en casi el 20% de los casos. Los individuos no fumadores, aquellos no expuestos a irritantes ambientales, los sujetos con radiografía de tórax normal y los que no tienen asma, secreción posterior o bronquitis eosinofílica son los que con mayor probabilidad pueden tener tos crónica por ERGE. Los índices de respuesta en las investigaciones al respecto oscilaron entre un 70% y un 100%. El omeprazol en dosis de 20 a 40 mg diarios se asocia con una respuesta más rápida que los antiH2. De hecho, muchos de los enfermos responden durante las dos primeras semanas de tratamiento. La evidencia en conjunto sugiere que una prueba de 2 semanas con 80 mg diarios de omeprazol es el mejor abordaje diagnóstico en pacientes con tos crónica a causa de la ERGE. Sin embargo, las recomendaciones más recientes avalan un tratamiento más agresivo durante 3 meses como mínimo antes de evaluar nuevamente al enfermo. Debido a que la patología es crónica, es probable que los pacientes con tos crónica requieran tratamiento sostenido para evitar recidiva de la tos.

Se ha estimado que aproximadamente el 65% al 77% de los enfermos con asma también padece ERGE; el 33% al 82% muestra alteración en el monitoreo del pH esofágico de 24 horas. En forma típica, la enfermedad asmática asociada con ERGE se inicia en la edad adulta, el paciente tiene antecedente de pirosis y de regurgitación, y la patología bronquial suele empeorar con el sueño, la ingesta, la posición de decúbito y el alcohol. La asociación podría obedecer a un reflejo vago-vagal desencadenado por la acidificación de la porción distal del esófago o por aspiración de pequeñas cantidades del reflujo que originan irritación directa de las vías aéreas. Los resultados de varios estudios sugieren que los individuos con asma por ERGE requieren supresión ácida importante y sostenida, fenómeno que sólo se logra con los IBP.

Papel de los IBP en el dolor precordial no cardíaco

El dolor precordial es una situación médica muy común y se ha estimado que el 25% de las personas tiene, alguna vez en su vida, dolor torácico no cardíaco. Se encuentra una causa cardíaca sólo en el 11% al 39% de los enfermos que refieren este síntoma. El dolor por patología esofágica es una de las entidades más frecuentes; la ERGE puede originar hasta el 60% de los casos de dolor precordial no cardíaco. Aunque la dosis exacta del IBP y la duración precisa del tratamiento aún no se establecieron con exactitud, la prueba de los IBP sigue siendo una alternativa útil muy sensible en comparación con las pruebas diagnósticas invasivas. Los enfermos que responden satisfactoriamente al tratamiento con IBP deben continuar con la medicación durante largos períodos y es posible que se requiera al menos el doble de la dosis habitual.

IBP versus cirugía en ERGE

En la era anterior a los IBP, la cirugía (esencialmente la fundoplicatura de Nissen) resultaba superior a los antiH2 en la persistencia de la mejoría de los síntomas en pacientes con ERGE.

Sin embargo, los estudios de comparación entre cirugía e IBP sólo se realizaron en forma reciente por lo que aún no se tiene información sobre la evolución a largo plazo. Una investigación en 239 individuos con ERGE grave y complicada mostró que el 62% de los enfermos sometidos a cirugía y el 92% de los asignados a tratamiento médico (antiH2, sucralfato o metoclopramida) utilizaba antiácidos al momento del seguimiento de 10.5 años en promedio. Un 32% del grupo de cirugía y el 64% de los tratados en forma médica estaban utilizando IBP en el momento del control. El estudio revela que a largo plazo la cirugía antirreflujo no se asocia con eliminación sostenida de las manifestaciones clínicas. Además, reafirma la utilidad de los IBP independientemente de la cirugía o del tratamiento médico inicial. En opinión de los autores del estudio, el hecho de que el paciente no quiera recibir medicación en forma prolongada no puede considerarse una indicación de cirugía. Además, un dato interesante es que no se registraron diferencias en la calidad de vida o en los hallazgos endoscópicos entre ambos grupos.

Las técnicas antirreflujo por vía laparoscópica, supuestamente con menor morbilidad, internación más corta, mejor evolución cosmética y menor costo, despertaron gran interés. Una investigación reciente reveló que la fundoplicación por vía laparoscópica puede tener una evolución muy ventajosa en términos de mejoría sintomática. Sin embargo, se asocia con un índice de complicaciones del 10% -neumotórax, neumonía, perforación esofágica y embolia de pulmón.

Cambio de un IBP a otro

Los datos en este sentido son mínimos aunque probablemente el hecho ocurra con frecuencia en la práctica diaria, esencialmente por motivos económicos. Como consecuencia es posible que un IBP sea cambiado por otro, independientemente de la eficacia.

Durante 1997, en el Veterans Affairs Health Care System el omeprazol fue reemplazado por lansoprazol como el IBP de elección. Si bien la estrategia fue beneficiosa desde el punto de vista económico tuvo un efecto negativo en el 10% de los enfermos, quienes debieron volver a recibir omeprazol. El cambio también parece afectar desfavorablemente la calidad de vida. Otros estudios semejantes mostraron resultados similares.

Conclusión

Los IBP son los fármacos más útiles en el tratamiento de pacientes con ERGE. Tanto en el tratamiento agudo como en la terapia de mantenimiento de la EE, los IBP son superiores a cualquier otra forma de terapia. En enfermos con manifestaciones atípicas de la patología los IBP son los únicos fármacos eficaces.

Ref: GASTRO