GASTROENTEROLOGIA

 

TITULO : Hígado Graso No Alcohólico: Manifestación Común de un Trastorno Metabólico

AUTOR : Malnick SD, Beergabel M, Knobler H

TITULO ORIGINAL : [Non-Alcoholic Fatty Liver: A Common Manifestation of a Metabolic Disorder]

CITA : QJM 96:699-709, 2003

MICRO : El hígado graso no alcohólico es una enfermedad común que se relaciona con resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Llegar a un buen diagnóstico es importante para diferenciar la esteatosis benigna de la esteatohepatitis y la fibrosis y poder desarrollar un tratamiento efectivo.

Introducción

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una de las enfermedades del hígado más frecuentes en EE.UU. y Europa. Este término se refiere a una serie de patologías hepáticas que se asemejan a la enfermedad alcohólica hepática en pacientes con un consumo bajo o mínimo de alcohol.

El término esteatohepatitis no alcohólica (ENA) se ha sugerido sólo para las formas más graves de HGNA que se corresponden con los hallazgos histológicos tipos 3 o 4 de la enfermedad alcohólica.

Como sucede en la enfermedad por alcohol, la esteatosis en el HGNA es predominantemente macrovesicular y en general tiene una distribución difusa, aunque a veces se encuentra esteatosis microvesicular o perivenular. Se piensa que el HGNA es la causa más común del aumento de las enzimas hepáticas en la práctica general y que resulta en cirrosis en una gran proporción de pacientes.

Prevalencia

La prevalencia de esta entidad no está del todo clara. Estudios de detección con ultrasonido o tomografía computada (TC) en la población general indican una prevalencia de 16% a 23%. En estudios de biopsias ésta es de 15% a 39%. Estudios realizados en miembros de la tripulación de aviones o conductores de automóviles fallecidos en accidentes, en los que se supone un bajo consumo de alcohol, informaron prevalencias de HGNA de 15.6% y 24% y de ENA de 2.1% y 2.4%, respectivamente.

El límite de exclusión para definir la enfermedad no alcohólica varía de 0 a 210 g por semana. Sin embargo, el consumo de 20 g diarios de alcohol puede causar esteatosis, y las dosis hepatotóxicas pueden ser tan bajas como 20 a 30 g en la mujer y 40 g por día en el hombre. Por lo tanto, las variaciones en los datos sobre prevalencia pueden variar de acuerdo con el consumo de alcohol.

Factores de riesgo

La obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, el sexo femenino y la hiperlipidemia se asocian frecuentemente con HGNA. La mayoría de estos casos ocurren en la quinta y la sexta décadas de vida, aunque se ha reportado un aumento de la prevalencia en los niños. El perfil típico del paciente con HGNA tal vez deba ser modificado, ya que también se la ha encontrado en hombres sin exceso de peso ni diabetes.

Obesidad

Existe un vínculo entre obesidad y HGNA, y éste es aun mayor cuando se trata de acumulación de grasa visceral. Sin embargo, el HGNA también puede ocurrir en personas no obesas. Extrañamente, es común en personas con lipodistrofia, una enfermedad con una relativa falta de tejido adiposo asociada con resistencia a la insulina. La obesidad puede aumentar el desarrollo de daño hepático seguido a la exposición de otros factores deletéreos como el alcohol.

Dislipidemia

En estos pacientes es frecuente hallar dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia, generalmente acompañada de bajos niveles de colesterol HDL. En el estudio de pacientes con HGNA, 90% tenían algún tipo de dislipidemia y se encontró hipertrigliceridemia o bajos niveles de colesterol HDL en 86%.

La típica dislipidemia es similar a la que ocurre en el síndrome X o síndrome metabólico.

Resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2

Dado que la resistencia a la insulina es muy común en pacientes con obesidad y dislipidemia, es posible que esta anormalidad metabólica se relacione con el HGNA. Estudios recientes muestran que pacientes de peso normal sin diabetes con HGNA presentan una resistencia a la insulina significativa, que se manifiesta como utilización disminuida de la glucosa y aumento de la lipólisis.

Fisiopatología

La grasa se acumula en el hígado cuando la captación de ácidos grasos por el hepatocito excede la capacidad para metabolizarlos. Los ácidos grasos provienen del tejido adiposo periférico y de la síntesis hepática. Existen dos vías para la depuración de los ácidos grasos: BETA-oxidación mitocondrial hacia ATP y cuerpos cetónicos, y secreción al torrente sanguíneo como triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los trastornos en estos procesos resultan en la acumulación de triglicéridos en el hígado. La acumulación hepática de grasas en los pacientes con diabetes o síndrome de resistencia a la insulina se relaciona con el aumento de la lipólisis del tejido adiposo, con un aumento del flujo de ácidos grasos libres que exceden la capacidad de exportar VLDL.

La esteatosis puede ser inducida por alcohol o drogas, que pueden inhibir la BETA-oxidación mitocondrial por distintos mecanismos.

En cuanto a la patogénesis de la enfermedad, se ha propuesto un concepto de "dos golpes". El primer golpe es la esteatosis, que sensibilizaría el hígado para el segundo golpe: que sería el estrés oxidativo o la producción anormal de citoquinas como el factor de necrosis tumoral ALFA. Este segundo golpe multifactorial resultaría en esteatohepatitis y fibrosis.

Historia natural

La historia natural del HGNA no está bien definida, particularmente por las diferencias en el límite de exclusión de alcohol y los criterios histológicos requeridos entre estudios. Antes se pensaba que el HGNA era una forma benigna no progresiva, pero ahora se ha encontrado que en un subgrupo de pacientes puede desarrollar fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Un estudio reciente en 132 pacientes con HGNA mostró que de los pacientes con una biopsia de grados 2 a 4, 22% desarrollaron cirrosis, pero de 49 con esteatosis aislada, sólo 2 progresaron a cirrosis. Además, el 11% de los pacientes con grados 3 o 4 murieron por enfermedades relacionadas con el hígado en comparación con 1 de 59 con los grados 1 o 2. Por ello, el hígado graso no alcohólico simple posee un pronóstico benigno, mientras que la necrosis de los hepatocitos y la fibrosis implican una forma mucho más seria de la enfermedad.

El HGNA también afecta la progresión de otras enfermedades. La esteatosis hepática relacionada con la obesidad visceral es un factor de riesgo independiente para la fibrogénesis relacionada con la hepatitis C crónica.

Características clínicas y de laboratorio

Una presentación normal es el hallazgo de anormalidades en un hepatograma de rutina. Los síntomas, cuando estan presentes, son similares a otras enfermedades hepáticas e incluyen fatiga, malestar y dolor en hipocondrio derecho, y suelen estar presentes en un tercio de los pacientes antes el diagnóstico. También se puede encontrar hepatomegalia en alrededor de 75% y esplenomegalia en aproximadamente 25%.

Los hallazgos más comunes en los estudios de laboratorio son el aumento moderado de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), aunque pueden llegar a superar en 15 veces los valores normales. La relación AST/ALT es generalmente > 1, al contrario que la enfermedad alcohólica, y tiende a aumentar a medida que se desarrolla la cirrosis. También suele haber un aumento en la fosfatasa alcalina y en la GAMMA-glutamil transferasa. La albúmina y la bilirrubina suelen mantenerse en valores normales, los lípidos suelen estar alterados y la glucosa, aumentada.

Se ha descrito un aumento en la ferritina sérica y en la saturación de transferrina en pacientes con HGNA, aunque otros estudios no evidenciaron aumento del hierro hepático.

Diagnóstico

Para hacer el diagnóstico de HGNA es necesario descartar otras entidades, en especial aquellas que causen un incremento en la grasa hepática. Estás incluyen hepatitis C, enfermedad de Wilson, enfermedades autoinmunes del hígado, galactosemia, la enfermedad alcohólica y causas secundarias de HGNA.

Los métodos de imagen para detectar esteatosis incluyen ecografía, tomografía y resonancia magnética. Sin embargo, la biopsia es el método preferido para realizar diagnóstico de HGNA y determinar el grado de daño histológico. El diagnóstico más común en pacientes a los que se les practicó biopsia para investigar transaminasas elevadas es HGNA. No obstante, debido a alta prevalencia de esta entidad y a las complicaciones del procedimiento, no parece lógico realizar biopsia a todos los pacientes con una elevación moderada de las transaminasas. Los médicos deben tomar la decisión de biopsiar en función del riesgo del paciente de desarrollar ENA y fibrosis.

Los autores sugieren realizar biopsia en los pacientes que presenten: ALT mayor que 2 veces el límite superior de lo normal; AST > ALT; cuando no existan mejoras en los valores enzimáticos luego del tratamiento inicial con dieta y cambios en el estilo de vida.

Tratamiento

Dieta

Varios estudios demuestran que la pérdida de peso ha mejorado los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con HGNA. Sin embargo, no está claro el beneficio que pueda lograr en pacientes con diabetes de larga evolución o en las formas más graves de ENA. En algunos pacientes, la perdida acelerada de peso ha llevado a descompensaciones, por lo que ésta debe realizarse lentamente y bajo supervisión médica.

Tratamiento de la resistencia a la insulina

El tratamiento con metformina en 14 pacientes con HGNA por 4 meses se empleó en forma segura y logró aumentar la sensibilidad a la insulina y disminuir los niveles séricos de transaminasas, hasta valores normales en un 50%, y el volumen hepático en un 20%.

La troglitazona también mostró mejorías, pero fue excluida por tener una rara pero potencialmente fatal hepatotoxicidad. De la misma familia, la pioglitazona tiene un mejor perfil de seguridad y, en combinación con vitamina E, demostró mejorar la histología en la esteatosis, pero no la fibrosis, y disminuir los niveles de transaminasas. Sin embargo, estas drogas potencialmente hepatotóxicas sólo deben ser utilizadas en ensayos clínicos hasta obtener más datos sobre su uso.

Disminución de los lípidos

Dos pequeños estudios estudiaron los efectos de los fibratos en estos pacientes. El gemfibrozil logró disminuir las transaminasas y el clofibrato disminuyó la fosfatasa alcalina, pero ninguna de las dos drogas mejoró el aspecto histológico de la esteatosis.

Antioxidantes

Dado que el estrés oxidativo podría tener un papel en la patogénesis del HGNA, se estudió el papel de antioxidantes como la vitamina E como una posible terapéutica. En un estudio de 11 pacientes pediátricos hubo normalización de las enzimas hepáticas durante el tratamiento y éstas aumentaron con el cese del mismo, aunque no hubo cambios ecográficos ni histológicos del hígado. Otro antioxidante estudiado fue la betaína, un metabolito de la colina. Con esta droga se informaron mejoras en los niveles de enzimas y mejoras histológicas en 7 pacientes estudiados.

Ácido ursodesoxicólico

Usualmente se lo utiliza para tratar las colestasis, pero los mecanismos por los cuales tendría efecto benéfico son poco claros. Un pequeño estudio mostró mejorías en los niveles enzimáticos pero no en el grado de inflamación o de fibrosis.

Trasplante de hígado

Aquellos pacientes que desarrollan enfermedad hepática terminal deben tenerse en cuenta para el trasplante. Los resultados aparentan ser positivos, aunque existen informes de reaparición de ENA en el hígado trasplantado.

Conclusión

El HGNA es una enfermedad común relacionada en la mayoría de los casos con resistencia a la insulina y síndrome metabólico. El espectro de la patología es amplio, abarca desde esteatosis a cirrosis, carcinoma hepatocelular y, raramente, insuficiencia hepática. Los pacientes con hallazgos histológicos de HGNA tienen mayores riesgos de desarrollar cirrosis (en comparación de los que tienen esteatosis e inflamación no específica) y de morir por causas hepáticas que otros que desarrollan cirrosis. Por tal motivo, estos pacientes deben tener un seguimiento estricto, con biopsias hepáticas repetidas. En estos casos cabe considerar la utilización de otras terapias, como ácido ursodesoxicólico, antioxidantes o trasplante de hígado en los casos de cirrosis avanzada.

 

Ref: INET, SAMET, GASTRO, CLMED